血管抑素抗腫瘤血管生成的研究進(jìn)展

《血管抑素抗腫瘤血管生成的研究進(jìn)展》由會員上傳分享，免費在線閱讀，更多相關(guān)內(nèi)容在應(yīng)用文檔-天天文庫。

1、血管抑素抗腫瘤血管生成的研究進(jìn)展【關(guān)鍵詞】血管抑素腫瘤血管生成血管生成是指已經(jīng)存在于組織的成熟血管內(nèi)皮細(xì)胞，通過增殖游走，以出芽或者嵌入的方式形成新生血管的過程。在胚胎形成、女性月經(jīng)期子宮內(nèi)膜的周期性重建、傷口愈合及組織器官慢性缺血缺氧等條件下，該過程的發(fā)生對機體的生長發(fā)育及生存有重要意義。然而，當(dāng)惡性腫瘤發(fā)生時，血管生成過程同樣會被啟動，其速度可作為衡量疾病進(jìn)展及判斷預(yù)后的一項指標(biāo)。如果沒有新生血管的營養(yǎng)供應(yīng)，實體瘤達(dá)到1～2mm直徑和寬度時即進(jìn)入休眠狀態(tài)。因此通過人為干預(yù)的方式，抑制腫瘤血管生成過程，可達(dá)到抗腫瘤的目的。1994年發(fā)現(xiàn)和提純的血管抑素［1］，因具有良好的抗腫瘤血管生成活性

2、，受到了很大關(guān)注。1血管抑素的基本特征血管抑素（angiostatin，AS）是一系列血漿纖溶酶原的天然蛋白分解產(chǎn)物。纖溶酶原是一種由791個氨基酸及一些糖鏈組成的糖蛋白，內(nèi)部含有五個三環(huán)結(jié)構(gòu)；每個三環(huán)結(jié)構(gòu)均由隔著一個內(nèi)含子的兩個外顯子編碼的約80個氨基酸殘基組成，其內(nèi)部通過三個二硫鍵來維系結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定。O’REilly等首次提純的AS被證明是纖溶蛋白酶原氨基酸中Thr98Val440的一段序列，其N段為Thr98，C端為Val440，包含了纖溶蛋白酶原上具有高度同源性的前四個三環(huán)結(jié)構(gòu)，這四個三環(huán)結(jié)構(gòu)氨基酸序列的相似約為50%，半衰期2.5d。纖溶蛋白酶原上存在的第五個三環(huán)結(jié)構(gòu)與前四個無同源

3、性，半衰期更短，但其抑制血管生成的作用更強。此外，在纖溶酶原激活因子的N端和尿激酶中也存在著與之相似的三環(huán)結(jié)構(gòu)，它們的存在對AS作用的發(fā)揮可能具有一定的意義。由于纖溶酶原存在著不同的裂解位點，因此在不同的細(xì)胞環(huán)境中可以產(chǎn)生不同分子組成的裂解產(chǎn)物。已發(fā)現(xiàn)的AS主要有AS1～3、AS1～4、AS4、AS5、AS4.5、AS1～5六種。動物實驗中，AS具有強烈的抑制血管生成的能力，但不同結(jié)構(gòu)的AS對同種內(nèi)皮細(xì)胞的作用強度不同，其順序分別為AS1～5>AS5>AS1～4>AS1>AS3,并且AS1～3的抑制作用比AS1～4強。生物學(xué)效應(yīng)具有如下特點：（1）對新生血管內(nèi)皮細(xì)胞的

4、增殖有選擇特異性的抑制作用，但對已靜止和成熟的內(nèi)皮細(xì)胞無作用；（2）對早期腫瘤、轉(zhuǎn)移瘤及動物種植瘤的血管生成抑制作用強；（3）其抑制作用具有時間和劑量依賴性關(guān)系；（4）作為內(nèi)源性血管生成抑制因子，無耐藥現(xiàn)象，也未發(fā)現(xiàn)其有明顯的不良反應(yīng)；（5）其作用的發(fā)揮不依賴于機體的免疫反應(yīng)。鑒于這些特性，AS有可能成為新的抗腫瘤藥物。2AS的產(chǎn)生過程AS在機體正常的情況下并不產(chǎn)生，原發(fā)腫瘤存在時，腫瘤直接或間接產(chǎn)生和活化多種基質(zhì)酶性物質(zhì)，使其水解活性增強，進(jìn)而水解纖維蛋白酶原產(chǎn)生AS片段［2］。首先纖溶蛋白酶原在其激活因子作用下生成纖溶酶，纖溶酶經(jīng)細(xì)胞分泌蛋白磷酸甘油激酶或自身自由巰基的介導(dǎo)使其二硫鍵被還

5、原或斷裂生成AS4.5，然后AS4.5在周圍多種基質(zhì)水解酶的作用下水解生成AS1～3或AS1～4。這些水解酶包括基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP），巨噬細(xì)胞金屬彈性蛋白酶，組織纖溶酶原激活劑(tPA)，尿激酶型纖溶酶原激活物(uPA)等。纖溶酶在細(xì)胞膜表面的自我裂解對于AS的產(chǎn)生同樣具有重要意義。Hao等［3］證實腫瘤細(xì)胞膜上的βactin可依賴于uPA誘導(dǎo)AS4.5的產(chǎn)生，但該過程不需要自由巰基介導(dǎo)。并且在與腫瘤細(xì)胞βactin表達(dá)水平相當(dāng)?shù)恼＜?xì)胞表面上也檢測到了AS4.5的存在，但其產(chǎn)生速率較慢，與uPA的激活速率呈正相關(guān)。已知正常細(xì)胞表面uPA及uPAR抗原的表達(dá)水平較腫瘤細(xì)胞低，提示細(xì)胞

6、膜上uPA及其受體uPAR的表達(dá)水平可能是βactin介導(dǎo)的纖溶解酶轉(zhuǎn)化為AS4.5的限速因素。Jurasz等［4］發(fā)現(xiàn)，血小板膜也可以為纖溶酶原向AS的轉(zhuǎn)化提供作用位點，該過程也依賴于uPA的作用，但不需要MMP的參與，這說明AS在膜表面的產(chǎn)生需要uPA的激活，其過程與基質(zhì)中有所不同。3AS的抗血管生成機制AS抑制血管生成的機制目前還不是非常明確。但現(xiàn)在的研究已經(jīng)證實，AS可通過作用于其靶細(xì)胞上的多個位點，誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，抑制內(nèi)皮細(xì)胞增生，抑制管腔形成進(jìn)而發(fā)揮其抗血管生成的生物學(xué)作用［5～7］。3.1細(xì)胞表面的F0F1ATP合酶F0F1ATP合酶是存在于線粒體內(nèi)膜上的一種將ATP合

7、成與分解偶聯(lián)在一起的結(jié)構(gòu)酶，其催化反應(yīng)部位位于F1β亞基上，但它必須在與α亞基結(jié)合后才有活性。內(nèi)皮細(xì)胞表面也有著F0F1ATP合酶的分布。AS可通過直接與內(nèi)皮細(xì)胞表面的F0F1ATP合酶的αβ亞基結(jié)合，干擾ATP代謝的全過程［8］,也可與另一該酶抑制物IF1進(jìn)行競爭［9］。IF1是一種可抑制ATP分解，但不能抑制ATP合成的F1抑制因子，在與F1結(jié)合后只能對內(nèi)皮細(xì)胞的增生產(chǎn)生輕度抑制作用，IF1被認(rèn)為是內(nèi)