腫瘤血管生成和抗腫瘤血管生成的治療策略[J

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1、腫瘤血管生成和抗腫瘤血管生成的治療策略靳明林第三軍醫(yī)大學(xué)附屬曲南醫(yī)院全軍普通外科中心(中國(guó)430038屮圖分類(lèi)號(hào)：R7322文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A文章編號(hào)：1818-0086(200902概述：近年來(lái)對(duì)腫瘤血管生成的機(jī)理調(diào)控、腫瘤血管生成形態(tài)和功能特點(diǎn)及臨床應(yīng)用的研究均已取得了很大進(jìn)展，對(duì)腫瘤牛物學(xué)行為的認(rèn)識(shí)及腫瘤治療有著重要的臨床意義。腫瘤血管牛成是指腫瘤細(xì)胞誘導(dǎo)的毛細(xì)血管生長(zhǎng)以及腫瘤中血液循環(huán)建立的過(guò)程。早在1863年Virchav^C注意到了惡性腫瘤血管的異常變化，1945年Algire首先提出了“腫瘤血管生成"(tumorangiogencsis,neovascularizati

2、orj)的概念。1971年Folkman首次提出了腫瘤生長(zhǎng)依賴(lài)于血管生成(tumorgrowthisangiogenesis-dependent)的概念，如果切斷腫瘤的血液供應(yīng)，腫瘤因缺血而縮小或消退。目前，調(diào)節(jié)腫瘤血管生成過(guò)程、阻斷或抗腫瘤血管生成以及干擾或改變腫瘤血管生成微環(huán)境等各種手段，已成為腫瘤治療的熱點(diǎn)。有關(guān)腫瘤血管生成和抗血管生成治療的策略作一簡(jiǎn)要介紹。1腫瘤血管生成與調(diào)控由于腫瘤細(xì)胞的無(wú)限制增殖，腫瘤組織出現(xiàn)缺氧、代謝產(chǎn)物堆積、pH值改變等，這些因素刺激腫瘤細(xì)胞、周?chē)g質(zhì)細(xì)胞和淋巴細(xì)胞分泌各種促血管生長(zhǎng)刺激因子，通過(guò)誘導(dǎo)血管基底腮降解和內(nèi)皮細(xì)胞增殖，啟動(dòng)新生血管的生

3、成。實(shí)體腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)期可分為無(wú)血管化的侵襲前期和血管化的侵襲生長(zhǎng)期。在侵襲前期，腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)主要靠擴(kuò)散取得營(yíng)養(yǎng)，當(dāng)實(shí)體腫瘤直徑超過(guò)1?21M細(xì)胞數(shù)達(dá)107個(gè)左右時(shí)，其中心部位及繼續(xù)生長(zhǎng)必需由血管來(lái)提供氧和營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)。大部分腫瘤在沒(méi)有血管化的情況下(無(wú)血管化的侵襲前期)，其生長(zhǎng)直徑很少超過(guò)lmn當(dāng)腫瘤細(xì)胞具有生長(zhǎng)侵襲能力時(shí)，其誘導(dǎo)的新生血管也要相應(yīng)增加皿。研究表明，腫痢血管生成可能的機(jī)制有：①腫瘤血管生成因子產(chǎn)生過(guò)多與腫瘤血管抑制因子失衡，導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞激活，產(chǎn)生血管生成表型(angiogenicphenotype);②血管部位細(xì)胞外基質(zhì)改變、血管內(nèi)皮基底膜降解；③內(nèi)皮細(xì)胞向腫瘤組織

4、遷移芽牛、増殖；新牛內(nèi)皮細(xì)胞管道化;④新生血管管腔貫通、形成血管環(huán)。為腫瘤的生長(zhǎng)、發(fā)展、侵襲及轉(zhuǎn)移提供了基本條件。已證實(shí)的促血管生成因子包括：血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascularendothelialgrowthfactor,、血小板衍生生長(zhǎng)因子(Platelet—derivedgrowthfactor,FDGF)、轉(zhuǎn)化牛長(zhǎng)因子(transforminggrowthfactor,"IGFp、TCF-p)、表皮牛長(zhǎng)兇子fepidenmlgrowthfactor,堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(basicfibroblastgrowthfactor,bFG?)、胎盤(pán)生長(zhǎng)因子(placental

5、growthfactor,PL35、血管生成索(angiogenin,An勸、和胰島素樣生長(zhǎng)因子(insulin-1ikegrowthfactor,IGF)等。抑制血管生成抑制因子主要有：血管抑制素(angiostatin)、內(nèi)皮抑素fendostatirj)、生長(zhǎng)抑素(sanotostatin,SS、血小板因子Tplateletfactor--4,PFp和凝血栓蛋白-1(thra^ospondin-1a〒擾索(ocIFN等。這些促血管生成因子和抑制因子作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞，調(diào)控了血管的生成或抑制。2腫瘤血管生成擬態(tài)1999年美國(guó)Nhniotis等""首次提出與經(jīng)典的腫瘤血管生成完

6、全不同的概念，稱(chēng)為血管生成擬態(tài)&asculogenicmimicry,側(cè)。這是-?種不依賴(lài)機(jī)體.血管內(nèi)皮細(xì)胞的全新腫瘤微循環(huán)模式。碩是指有些高度惡性腫瘤細(xì)胞通過(guò)自身變形或重塑(模擬血管內(nèi)皮細(xì)胞并)與細(xì)胞外基質(zhì)（相互作用模仿血管壁結(jié)構(gòu)）立接圍成可以運(yùn)輸血液的血管樣管道系統(tǒng)，從而重犁腫瘤微循環(huán)，并與宿主血管相連使腫瘤獲得血液供應(yīng)。M它沒(méi)有內(nèi)皮細(xì)胞屏障作用，血液很易進(jìn)入瘤組織，為腫瘤牛長(zhǎng)提供良好的營(yíng)養(yǎng)灌注；作為管壁結(jié)構(gòu)的腫瘤細(xì)胞連接較為松散可直接進(jìn)入?血流，或釋放蛋白水解酚降解基底膜，繼而腫瘤細(xì)胞進(jìn)入血道發(fā)生侵襲轉(zhuǎn)移。W的特征可以解釋VM陽(yáng)性的高度惡性腫痢，雖然體積較大，但腫瘤中心很

7、少發(fā)生壞死。現(xiàn)研究發(fā)現(xiàn)，少數(shù)高度惡性腫瘤（如黑色素瘤、炎性乳癌、高度惡性滑膜肉瘤和橫紋肌肉瘤、骨肉瘤、前列腺癌、膀胱癌、卵巢癌、肝癌、直腸癌、卵巢癌）等，都存在一種不依賴(lài)于內(nèi)皮細(xì)胞的血供方式即VM這是少數(shù)高度惡性腫瘤進(jìn)展快、轉(zhuǎn)移早、預(yù)后差的病理生理基礎(chǔ)所在％3抗腫瘤血管生成治療的策略對(duì)于腫瘤治療總的原則和策略為：殺傷和破壞腫瘤細(xì)胞、抗腫瘤血管生成和腫瘤W等。3.1.抗腫瘤血管生成的靶向治療腫瘤誘導(dǎo)的新生血管與止常血管在構(gòu)筑上有巨大差異，表現(xiàn)為不成熟、缺乏神經(jīng)、肌肉、淋巴引流；腫瘤