腫瘤血管生成和抗血管生成治療癌癥的機(jī)制

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1、腫瘤血管生成和抗血管生成治療癌癥的機(jī)制主要研究者YihaiCaoMTC卡羅林斯卡學(xué)院總目標(biāo)：我們研究項(xiàng)FI的FI標(biāo)是研究腫瘤血管生成的復(fù)雜機(jī)制。通過了解病理性腫瘤血管生成的機(jī)制，我們希望能攻克血管來明確新的治療靶點(diǎn)，優(yōu)化當(dāng)前治療癌癥的抗血管生成療法，確定可靠的生物標(biāo)記來指導(dǎo)這些新藥的臨床意義。因此，我們的研究目的本質(zhì)上是翻譯性質(zhì)的并且與臨床相關(guān)，如果成功，這個(gè)項(xiàng)日將造福數(shù)百萬癌癥患者。具體目標(biāo)：1?研究在腫瘤生長與轉(zhuǎn)移過程中血管和淋巴管生成的機(jī)制2?研究抗血管生成藥物的耐藥機(jī)制和優(yōu)化抗血管生成療法3.確定脫靶腫瘤為抗血管生成治療的潛在有利部位4?研究腫瘤血管和促進(jìn)腫瘤生長轉(zhuǎn)移的間質(zhì)組

2、織之間的作用背景和理由血管牛成，就是新血管從現(xiàn)有的血管牛長的過程，它對胚胎發(fā)育、女性生殖、傷口愈合、腫瘤牛長和轉(zhuǎn)移、慢性炎癥、肥胖、糖尿病并發(fā)癥和眼科疾病都至關(guān)重要［l］o1971年,JudahFolkman提出一個(gè)新概念,將抑制腫瘤血管生成作為治療癌癥的新策略［2］。經(jīng)過40年該領(lǐng)域的研究后，臨床前和臨床數(shù)據(jù)提供了可靠的證據(jù)，證明抗血管牛成療法是治療惡性和非惡性腫瘤有效合理的方法。如今，一些基于抗血管牛成原理的靶向藥物主要包括貝伐單抗，舒尼替尼，和索拉非尼,它們已結(jié)合傳統(tǒng)療法如化療，成為人類腫瘤一線治療手段的關(guān)鍵部分［3］。此外,抗血管牛成藥物己被成功用于眼科疾病的治療，比如老年性

3、黃斑變性［4］。在癌癥領(lǐng)域，盡管抗血管牛成藥物結(jié)合化療的聯(lián)合療法能顯著的提高各類癌癥患者的牛存率，但是抗血管牛成療法治療大多數(shù)類型的癌癥包括直腸癌、肺癌和乳腺癌的臨床效果仍然不理想，只有少數(shù)癌癥患者（大約30%）受益［5］。大量臨床相關(guān)的基本問題仍然沒有得到解決。這些包括：1）為什么只有抗血管生成藥物聯(lián)合化療時(shí)才對患者有效？為什么一般情況下單一治療沒有產(chǎn)生臨床效果？2）為什么大多數(shù)癌癥患者對抗血管生成治療有先天抗性？3）為什么對抗血管生成治療敏感的患者在持續(xù)治療時(shí)會(huì)提高抗性？4）為什么抗血管生成藥物的生存效益不與腫瘤大小直接相關(guān)？5）抗血管生成藥物真正有效作用于哪里？6）能預(yù)測臨床效

4、果的可靠的生物標(biāo)志是什么？7）我們?nèi)绾蝺?yōu)化冃前的治療方案能使臨床效益最大化？只有在了解抗血管生成治療如何產(chǎn)生臨床療效的基本機(jī)制后，這些問題才將會(huì)被解決。在本研究屮，我們試圖了解抗腫瘤血管生成的基本機(jī)制，翻譯出我們的臨床研究結(jié)果，以提高抗血管生成治療癌癥的臨床意義。我們將使用各種臨床前模型來探討這些臨床相關(guān)的問題。我們也在研究腫瘤轉(zhuǎn)移過程中血管生成的作用，特別致力于研究早期促進(jìn)腫瘤細(xì)胞擴(kuò)散，侵襲和轉(zhuǎn)移的血管的結(jié)構(gòu)和數(shù)量。我們也將繼續(xù)努力研究淋巴管生成，它是促進(jìn)淋巴轉(zhuǎn)移的根本原因?？傊?這個(gè)研究項(xiàng)目是翻譯性質(zhì)的，我們相信公布這些研究信息將有利于數(shù)百萬癌癥患者。研究計(jì)劃和初步結(jié)果目標(biāo)1研究

5、在腫瘤生長與轉(zhuǎn)移過程中血管和淋巴管生成的機(jī)制腫瘤能牛成許多血管牛成因子來啟動(dòng)一種血管生成表型。由于遺傳不穩(wěn)定性，腫瘤細(xì)胞常過度表達(dá)多種血管牛成因子在高水平，同時(shí)下調(diào)內(nèi)源性血管牛成抑制劑的牛成［6］。除了腫瘤細(xì)胞，腫瘤相關(guān)的纖維細(xì)胞，炎癥細(xì)胞和血管周圍細(xì)胞也能顯著地促使血管牛長因子或細(xì)胞因子高水平的牛成。雖然單個(gè)因子在腫瘤血管牛成和腫瘤牛長中的調(diào)控作用有比較深入的研究，但是在促進(jìn)腫瘤牛長和轉(zhuǎn)移的多種因子之間的相互作用仍然知之甚少。除了血管生成，一些腫瘤源性的血管牛成因子也能誘導(dǎo)淋巴管生成，因而經(jīng)常導(dǎo)致淋巴轉(zhuǎn)移［7］。其次，腫瘤淋巴管牛成以促進(jìn)淋巴轉(zhuǎn)移的分子機(jī)制也不甚明了。腫瘤血管牛成雖

6、然已知能顯著地促進(jìn)癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移，然而在常氧和低氧腫瘤環(huán)境下，血管牛成在促進(jìn)腫瘤細(xì)胞擴(kuò)散和轉(zhuǎn)移級聯(lián)過程中的作用仍然未知。我們研究目的是從機(jī)制上研究腫瘤血管生成的這些不同方面，為開發(fā)抗血管生成治療新藥提供了重要信息，同時(shí)提高現(xiàn)有藥物的療效。任務(wù)1腫瘤環(huán)境中，促進(jìn)腫瘤血管生成和生長的不同血管生成因子之間的相互作用目前對促進(jìn)腫瘤血管生成，血管重塑和腫瘤生長的不同血管生成因子Z間的復(fù)雜作用研究甚少。我們曾表明，F(xiàn)GF和PDGF家族的成員協(xié)同誘導(dǎo)血管生成和腫瘤轉(zhuǎn)移。例如，F(xiàn)GF-2和PDGF-BB,是兩個(gè)腫瘤血管生成因子的常用表達(dá)，協(xié)同誘導(dǎo)腫瘤血管生成和肺轉(zhuǎn)移。血管生成協(xié)同作用的分子機(jī)制涉及到血

7、管內(nèi)皮細(xì)胞和血管周圍細(xì)胞如周細(xì)胞和血管平滑肌細(xì)胞（VSMCs）屮FGF-2和PDGF受體的相互作用。為了進(jìn)一步獲得這兩個(gè)因子相互作用的分子信息，計(jì)劃使用具體缺失一個(gè)特定的配體或一個(gè)特定細(xì)胞類型的受體的遺傳小鼠模型，可以使用小鼠條件性敲除技術(shù)來實(shí)現(xiàn)。我們計(jì)劃培育一個(gè)缺失內(nèi)皮細(xì)胞屮的PDGFR13受體的成年小鼠。以前研究結(jié)果表明，F(xiàn)GF-2可以使內(nèi)皮細(xì)胞屮PDGFR-B受體高水平的表達(dá)，導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞在PDGF-2刺激下產(chǎn)生超響應(yīng)。為了進(jìn)一步研究PDGFRP雜介