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1、探索抗血管生成靶向治療之路目錄01抗血管生成是腫瘤治療的核心02阿帕替尼的臨床應(yīng)用與成果阿帕替尼血管靶向治療的探索03目錄01抗血管生成是腫瘤治療的核心02阿帕替尼的臨床應(yīng)用與成果阿帕替尼血管靶向治療的探索03血管生成是腫瘤生長的關(guān)鍵機制HanahanD,etal.Cell.?2011Mar4;144(5):646-74.血管生成是腫瘤惡性生長的關(guān)鍵環(huán)節(jié)之一持續(xù)血管生成侵襲&轉(zhuǎn)移促進腫瘤的炎癥基因組不穩(wěn)定性和突變抵抗細胞死亡無限復(fù)制避免免疫摧毀細胞能量異常持續(xù)的增殖信號逃避生長抑制血管生成理論的進展歷程180019711983&19891787最初描述血管
2、生成byDrJohnHunter里程碑的發(fā)表:JudahFolkman提出腫瘤生長是血管生成依賴的2一些德國病理學(xué)家觀察到部分人類腫瘤高度血管化,從而提出新生血管可能在腫瘤進展中重要致病作用1Dvorak.H.F及其同事發(fā)現(xiàn)了VPF/VEGF31990sFerrara.N與他的同事確立了VEGF的重要地位4Terman分離提純VEGFR251.Ferrara.NatRevCancer2002;2.Folkman.NEJM1971;3.Senger,etal.Science1983;4.FerraraandHenzel.BiochemBiophysResCo
3、mmun1989;5.B.I.Terman,M.E.Carrion,E.Kovacs,B.A.Rasmussen,R.L.Eddy,T.B.ShowsOncogene,6(9)(1991),p.1677持續(xù)血管生成與腫瘤發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)移相關(guān)ClinOncol,2001;19:1207-1225.腫瘤前期惡性腫瘤腫瘤生長血管侵犯靜息微轉(zhuǎn)移明顯轉(zhuǎn)移灶血管形成在腫瘤進展中發(fā)揮作用的階段無血管期血管形成開關(guān)開啟腫瘤血管化腫瘤細胞侵犯血管遠端器官種植繼發(fā)血管形成抗血管生成是腫瘤治療的重要方法細胞癌變小腫瘤分泌生長因子誘發(fā)新生血管血管新生血管向腫瘤供養(yǎng)血管血管癌細胞通
4、過血管擴散誘發(fā)新生血管腫瘤生長腫瘤休眠抗腫瘤血管生成示意圖阻斷血管生成FolkmanJ.NEnglJMed.?1971;285:1182-6.VEGF/VEGFR是血管生成的重要通路VEGFR2在血管內(nèi)皮激活的下游效應(yīng)包括細胞增殖，遷移，通透性和生存，在血管發(fā)生和血管生成中起首要作用。Anna-KarinOlssonetal.NatureReviewsMolecularCellBiology?7,?359-371?(May2006)VEGFR1VEGFR3VEGFR2VEGFR1主要負責(zé)對單核細胞和巨噬體遷移的正調(diào)控。VEGFR3主要與淋巴管的生成相關(guān)。V
5、EGFR2在血管生成中起首要作用VEGF與VEGFR2的胞外區(qū)特異性結(jié)合，激活MAPK、PI3K、PKC、FAK等多條下游信號通路，參與了內(nèi)皮細胞芽生、遷移、血管通透性、腫瘤細胞存活。HolmesK,etal.CellSignal.2007;19(10):2003-12.胃癌中VEGFR2呈廣泛高表達FerraraN.etal.NatRevCancer.2002Oct;2(10):795-803.腫瘤的脈管系統(tǒng)中，VEGFR-2的表達是正常情況的5倍2陽性率70%VEGFR2高表達的患者預(yù)后不良FerraraN.etal.NatRevCancer.2002
6、Oct;2(10):795-803.VEGFR-2的表達水平可以作為影響預(yù)后的一項危險因素，與患者的生存密切相關(guān)。抗血管生成的靶向治療策略抗VEGF/VEGFR的靶向治療策略：減少有活性的VEGF的游離濃度破壞VEGFR信號系統(tǒng)抗VEGF/VEGFR的主要藥物類型：抗VEGF抗體抗VEGFR抗體可溶性VEGFR小分子TKIs抗VEGF/VEGFR的主要藥物類型FerraraN,KerbelRS.Nature.2005;438:967-974.配體抑制VEGFR(2)的抗體內(nèi)皮細胞可溶性VEGFR(VEGF-TRAP)抑制VEGFR(2)的小分子TKIs(e
7、.g.Apatinib)抑制VEGF的抗體VEGF抗VEGF/VEGFR的主要藥物概覽制劑類型作用主要靶點代表制劑抗VEGF抗體結(jié)合和中和游離的VEGFVEGFBevacizumab（貝伐珠單抗）抗VEGFR抗體通過與受體結(jié)合阻斷VEGFVEGFR-2IMC-1121B（Ramucirumab)可溶性VEGFR結(jié)合和中和游離的VEGFVEGF,PIGFVEGF-BVEGFTrap（AVE0005Aflibercept)小分子TKIs直接作用于VEGFR酪氨酸激酶，阻斷VEGFR信號傳遞VEGFR-1VEGFR-2PDGFR-?c-kit,Flt-3BAY4
8、3-9006（索拉非尼）SU11248（舒尼替尼）Regorafe
