阻斷vegf信號傳導(dǎo)途徑的抗腫瘤治療新進(jìn)展

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1、阻斷VEGF信號傳導(dǎo)途徑的抗腫瘤治療新進(jìn)展【關(guān)鍵詞】15腫瘤的生長、侵襲和轉(zhuǎn)移受諸多因素影響和制約，血管形成是其重要因素之一。腫瘤血管不僅提供了腫瘤生長所需的營養(yǎng)，而且也是癌細(xì)胞播散的途徑。因此，以腫瘤血管形成為靶點(diǎn)的抗腫瘤治療研究正成為當(dāng)前的熱點(diǎn)。其治療是通過消除促血管形成因子的作用、抑制內(nèi)皮細(xì)胞的生成和遷移、抑制基底膜的降解等抗腫瘤機(jī)制來實(shí)現(xiàn)的。血管內(nèi)皮生長因子（vasocularendothelialgroRNA的不同剪切方式使其具有5種形式，即VEGF121、VEGF165、VEGF189、VEGF206、VEGF145;體內(nèi)以VEGF165較為常見。VEGF

2、是由腫瘤組織中的基質(zhì)細(xì)胞如內(nèi)皮細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞分泌的，在大多數(shù)實(shí)體瘤組織中呈高水平表達(dá)，其具有增加微血管的通透性、促進(jìn)不同來源的內(nèi)皮細(xì)胞分裂和血管構(gòu)建、促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞的遷移等多種作用［2］。1.2VEGFRVEGF受體有4種:VEGFR-1（Flt-1）、VEGFR-2（Flk-1/KDR）、VEGFR-3（Flt-4）和VEGFR-4（neu-ropilin-1）。前3種受體屬酪氨蛋白酸激酶受體家族第3亞型，分為胞外區(qū)、胞內(nèi)區(qū)和跨膜區(qū)3個(gè)部分，其中胞外區(qū)可與配體結(jié)合，具有7個(gè)免疫球蛋白樣的袢。其中，VEGFR-1和VEGFR-2是VEGF的高親和受體

3、，在血管生成過程中起重要作用:（1）VEGF/VEGFR-1信號傳導(dǎo)通路在血管形成過程中主要起到促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞遷移、排列形成管腔的作用;（2）VEGF/VEGFR-2信號傳導(dǎo)通路在血管形成過程中起到促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞增殖、遷移及增加毛細(xì)血管的通透性的作用。VEGFR-3是VEGF-C的高親和受體，而不與VEGF結(jié)合;主要分布于淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞，與其特異性配體VEGF-C結(jié)合，可調(diào)控淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞的新生。VEGFR4最早是作為神經(jīng)細(xì)胞導(dǎo)向調(diào)節(jié)因子的受體而發(fā)現(xiàn)，而近年來的大量研究結(jié)果顯示VEGFR4表達(dá)于內(nèi)皮細(xì)胞，可作為VEGF165及與血管新生相關(guān)新生的其它幾種VEGF家族成員的

4、受體，從而在血管新生方面發(fā)揮重要調(diào)節(jié)作用。2阻斷VEGF/VEGFR信號傳導(dǎo)途徑的方法阻斷VEGF/VEGFR信號傳導(dǎo)途徑的方法很多，但歸納起來均是通過應(yīng)用天然或人工合成的血管形成抑制物或通過和促血管形成因子來阻斷VEGF的信號傳導(dǎo)。2.1酪氨酸激酶抑制劑（RTKs）VEGFR的酪氨酸激酶域是VEGF信號傳導(dǎo)的起點(diǎn)。大量實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)，阻斷該位點(diǎn)可以有效的抑制VEGF所介導(dǎo)的血管生成作用。通過對酪氨酸激酶（RTK）-RTKs復(fù)合物晶體結(jié)構(gòu)的研究也發(fā)現(xiàn)，RTKs的酪氨酸激酶域是一個(gè)理想的藥物作用靶點(diǎn)［3］。目前已經(jīng)證實(shí)，RTKs在活體內(nèi)有廣譜的抗腫瘤效果，而且該類藥物可以

5、采取口服給藥，減少了患者的痛苦。2.1.1SU5416SU5416是第一個(gè)應(yīng)用于臨床的VEGFR-2（KDR/Flk-1）的RTKs。體外實(shí)驗(yàn)表明，它對VEGFR-2、成纖維細(xì)胞生長因子受體1（FGFR-1）和血小板源性生長因子β（PDGFR-β）均有抑制作用;在體內(nèi)，SU5416顯示了廣泛的抗腫瘤活性。在臨床Ⅰ期試驗(yàn)中，最常見的副作用是惡心、嘔吐、頭痛、腹瀉、疼痛和發(fā)熱等。KuenenBC等［4］于2002年報(bào)道;對19例進(jìn)展期惡性腫瘤患者進(jìn)行了SU5416與健擇、順鉑的聯(lián)合治療，有8例發(fā)生了肺栓塞、心肌梗死和腦血管意外?？紤]到嚴(yán)重的毒副反應(yīng)，已經(jīng)停止了SU5416

6、抗腫瘤血管生成的相關(guān)臨床試驗(yàn)。2.1.2SU6668SU6668是在SU5416的C-4位上引入1個(gè)丙酸基團(tuán)得到的，它對VEGFR-2、PDGF和FGFR均有抑制作用。在臨床前期的動物實(shí)驗(yàn)中，其能明顯抑制小鼠移植瘤的生長。但SU6668與SU5416一樣，在Ⅰ期臨床試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)有非常嚴(yán)重的毒性作用，因此SU6668的臨床應(yīng)用前景暗淡［5］。2.1.3ZD6474ZD6474是一種口服給藥的小分子VEGFR-2的RTKs，同時(shí)對表皮生長因子受體（EGFR）也有一定的抑制作用。它在苯胺基環(huán)的C-7位側(cè)鏈上引入了呈堿性的甲基哌啶環(huán)［6］。在臨床前動物移植瘤模型中，ZD6474

7、顯示了對腫瘤生長的劑量依賴性效果。在Ⅰ期臨床研究中ZD6474有良好的耐受性。隨著劑量的增加，可能出現(xiàn)Ⅲ度血小板減少、腹瀉和皮疹。目前該藥已進(jìn)入Ⅱ期臨床實(shí)驗(yàn)。2.1.4PTK787（ZK222584）PTK787（ZK222584）是Novatris/ScheringAG公司在化合物庫中篩選出1個(gè)含苯胺基二氮雜萘骨架的VEGFR的RTKs，它選擇性作用于VEGFR-1和VEGFR-2［7］。目前該公司正在開展其作為轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的一線和二線治療方案的Ⅲ期臨床試驗(yàn)。2.2VEGF/VEGFR單克隆抗體VEGF及VEGFR單克隆抗體可以中和已分泌的VEG