論細胞凋亡信號傳導途徑研究進展

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1、論細胞凋亡信號傳導途徑研究進展　　【論文關鍵詞】細胞凋亡；信號傳導　　【論文摘要】凋亡是細胞的主動死亡過程，此過程涉及一系列基因的激活表達和調控。在細胞的正常發(fā)育過程中，約有半數(shù)細胞通過凋亡途徑被清除。由于細胞凋亡在胚胎發(fā)育、新舊細胞更替、免疫反應終止、腫瘤發(fā)生和自發(fā)抑制，以及許多免疫性、神經(jīng)退行性疾病和衰老等方面均發(fā)揮重要作用，闡明細胞凋亡的發(fā)生及其調控機制將對相關疾病的治療展示光明的前景。本文就細胞凋亡信號傳導途徑研究及其最新進展作一綜述?！　〖毎蛲鲋饕ㄟ^受體介導的信號途徑誘導細胞凋亡因子或刺激因素通過第二信使系統(tǒng)傳遞信號，信號傳遞途徑?jīng)Q定了細胞的命運

2、。本文嘗試從細胞凋亡信號傳導途徑角度來對其機制做一概述?！　　　?死亡受體信號通路　　死亡受體配體主要通過以半胱氨酸蛋白酶下幾個方面啟動信號傳導：受體齊聚、特殊銜接蛋白募集和caspase級聯(lián)活化?！　∫訤as/FasL為例：Fas是一種跨膜蛋白，屬腫瘤壞死因子受體超家族成員，它與FasL結合可以啟動凋亡信號的轉導引起細胞凋亡。其活化包括以下步驟：首先配體誘導受體三聚體化，然后在細胞膜上形成凋亡誘導復合物，這個復合物中包括帶有死亡結構域的Fas相關蛋白FADD[2]。6Fas又稱CD95，是由325個氨基酸組成的受體分子，F(xiàn)as一旦和配體FasL結合，可通過F

3、as分子啟動致死性信號轉導，最終引起細胞一系列特征性變化，使細胞死亡。Fas作為一種普遍表達的受體分子，可出現(xiàn)于多種細胞表面，但FasL的表達卻有其特點，通常只出現(xiàn)于活化的T細胞和NK細胞，因而已被活化的殺傷性免疫細胞往往能夠最有效地以凋亡途徑置靶細胞于死地。Fas分子胞內段帶有特殊的死亡結構域。三聚化的Fas和FasL結合后，使三個Fas分子的死亡結構域相聚成簇，吸引了胞漿中另一種帶有相同死亡結構域的蛋白FADD[3]。FADD是死亡信號轉錄中的一個連接蛋白，它由兩部分組成：C端（DD結構域）和N端（DED）部分。DD結構域負責和Fas分子胞內段上的DD結構

4、域結合，該蛋白再以DED連接另一個帶有DED的后續(xù)成分，由此引起N段DED隨即與無活性的半胱氨酸蛋白酶8（caspase-8）酶原發(fā)生同嗜性交聯(lián)，聚合多個caspase-8的分子，caspase-8分子遂由單鏈酶原轉成有活性的雙鏈蛋白，進而引起隨后的級聯(lián)反應，活化caspase-8通過兩個平行級聯(lián)刺激細胞凋亡：直接切割和活化caspase-3；切割Bid（Bcl-2家族蛋白），截型Bid（tBid）移位至線粒體，誘導細胞色素C釋放，從而活化caspase-9和caspase-3，作為酶原而被激活，引起下面的級聯(lián)反應，細胞發(fā)生凋亡[4]。TNF誘導的細胞凋亡途徑

5、與此類似[5]。TNF和DR-3L能夠傳導促凋亡和抗凋亡信號。TNFR和DR3通過接頭蛋白TRADD和活化caspase-8加速細胞凋亡。另一方面，活化NF-κ6B和誘導存活基因（IAP）的一種接頭蛋白復合物（包括RIP）可抑制細胞凋亡。通過Apo2L誘導細胞凋亡需要caspase活性，但是否需要接頭蛋白參與尚不清楚?！　　　?線粒體信號通路　　線粒體改變引起細胞凋亡已知有三種機制：①電子傳遞、氧化磷酸化和ATP產(chǎn)生的破壞；②釋放激發(fā)caspase家族的蛋白，如細胞色素C；③改變細胞氧化還原潛能。能促進線粒體功能障礙的因素很多，包括各種有害刺激和信號傳遞過程，

6、其中某些配體/受體相互作用最為重要。配體與靶細胞表面受體相結合，導致復雜的多蛋白復合物形成，即將凋亡信號傳遞給效應蛋白酶FLICE，F(xiàn)LICE與caspase-8相互反應，可激活caspase-8，caspase-8激活后就通過某些不明的機制引發(fā)線粒體功能障礙[6]。線粒體功能障礙導致細胞色素C釋放，細胞色素C從線粒體釋放是細胞凋亡的關鍵步驟，釋放到細胞漿的細胞色素C在dATP存在的條件下能與凋亡激活因子1結合，使其形成多聚體，并促使caspase-9與其結合形成凋亡小體，caspase-9被激活，被激活的caspase-9能激活其它的caspase如casp

7、ase-3等，caspase-3又激活DNA斷裂因子，導致靜息狀態(tài)的核酸內切酶激活，最終引起DNA斷裂[7-8]。從線粒體功能障礙到DNA斷裂，是細胞凋亡生化途徑的共同途徑。由于各caspase可相互激活，所以caspase蛋白酶級聯(lián)反應是導致細胞凋亡結構改變的主要環(huán)節(jié)。線粒體功能障礙在細胞凋亡發(fā)生機制中起關鍵作用。6　　　　3內質網(wǎng)信號通路　　這一信號傳導通路包括非折疊蛋白反應和鈣離子起始信號等機制，內質網(wǎng)應激可特異性激活caspase-12，caspase-12裂解caspase-3等下游效應蛋白酶，最終導致細胞凋亡。　　內質網(wǎng)相關細胞凋亡是不同于受體介導

8、或線粒體介導DNA損傷的另一種新的細胞