在過(guò)度訓(xùn)練至大鼠心肌細(xì)胞凋亡信號(hào)傳導(dǎo)途徑中的作用

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1、Caspase-3在過(guò)度訓(xùn)練致大鼠心肌細(xì)胞凋亡信號(hào)傳導(dǎo)途徑中的作用研究生韓霜導(dǎo)師容俊芳教授目的、意義及國(guó)內(nèi)外研究現(xiàn)狀主要研究?jī)?nèi)容主要?jiǎng)?chuàng)新點(diǎn)及預(yù)期成果四相關(guān)知識(shí)立題依據(jù)五2國(guó)內(nèi)外研究現(xiàn)狀適度的運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練可使心臟產(chǎn)生良好的適應(yīng)性改變，既運(yùn)動(dòng)心臟，表現(xiàn)為特有的高功能、高儲(chǔ)備、大心臟，這是心臟生理代償變化的結(jié)果，這些變化能增強(qiáng)心臟功能，提高運(yùn)動(dòng)能力。3但過(guò)度訓(xùn)練或超負(fù)荷運(yùn)動(dòng)則會(huì)導(dǎo)致心臟損傷。研究表明，反復(fù)大強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)可引起心臟功能和結(jié)構(gòu)的損傷，右心房、右心室及心內(nèi)膜下心肌組織是過(guò)度訓(xùn)練致心肌損傷的易損部位，

2、也是運(yùn)動(dòng)性心律失常發(fā)生的病理基礎(chǔ)。4國(guó)內(nèi)外研究現(xiàn)狀過(guò)度訓(xùn)練是由于運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練負(fù)荷過(guò)大，超過(guò)了機(jī)體的承受能力，導(dǎo)致多器官功能紊亂的病理狀態(tài)。近年來(lái)，過(guò)度訓(xùn)練引起心肌損傷（overtraining-inducedacutemyocardialinjury，OTIAMI）的研究受到重視。研究表明，過(guò)度訓(xùn)練可引起心肌濁腫，線粒體腫脹，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)擴(kuò)張，潤(rùn)盤損害，心肌細(xì)胞凋亡增加。心肌細(xì)胞凋亡參與了多種心臟疾病的發(fā)生、發(fā)展及修復(fù)過(guò)程，可能在過(guò)度訓(xùn)練致心肌損傷中發(fā)揮重要作用。5國(guó)內(nèi)外研究現(xiàn)狀最近金其貫等報(bào)道，過(guò)度訓(xùn)練

3、大鼠心肌組織中Bcl-2蛋白表達(dá)下降，F(xiàn)as蛋白表達(dá)增強(qiáng)，說(shuō)明過(guò)度訓(xùn)練可抑制Bcl-2蛋白表達(dá)，促進(jìn)Fas蛋白表達(dá)，進(jìn)而促進(jìn)了心肌細(xì)胞的凋亡。說(shuō)明凋亡既是OTLAMI的主要損傷特征和細(xì)胞學(xué)基礎(chǔ)也是其重要發(fā)病機(jī)制。但對(duì)其引發(fā)的心肌細(xì)胞凋亡具體機(jī)制及細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)主要途徑尚未完全明了，有待進(jìn)一步研究。6大量的研究已經(jīng)證明，Caspase可通過(guò)死亡受體和線粒體通路的激活調(diào)控細(xì)胞凋亡，在細(xì)胞凋亡的執(zhí)行期發(fā)揮關(guān)鍵的作用。Caspase-3是目前已知與凋亡關(guān)系最密切的Caspase家族成員之一.Caspas

4、e-3通過(guò)激活DNase、酶切PARP片段、降解細(xì)胞骨架蛋白等機(jī)制,使細(xì)胞賴以生存的關(guān)鍵物質(zhì)不可逆性的破壞,最終導(dǎo)致細(xì)胞凋亡.此外Caspase-3是多種凋亡途徑共同作用的因子,其蛋白表達(dá)水平的高低決定著細(xì)胞凋亡的程度。7現(xiàn)已有部分研究表明Caspase依賴的凋亡信號(hào)傳導(dǎo)通路在過(guò)度訓(xùn)練致心肌細(xì)胞凋亡中發(fā)揮重要作用，但尚未有Caspase-3在過(guò)度訓(xùn)練導(dǎo)致心肌細(xì)胞凋亡信號(hào)傳導(dǎo)通路中作用的研究。8目的本研究采用大鼠游泳至力竭模型，觀察過(guò)度訓(xùn)練引起心肌損傷（OTIAMI）時(shí)心肌組織Caspase-3表

5、達(dá)的變化以及心肌細(xì)胞的凋亡率，以求了解OTIAMI時(shí)Caspase-3在心肌細(xì)胞凋亡信號(hào)傳導(dǎo)途徑中的作用，為OTIAMI的防治尋求新的治療靶位點(diǎn)。9意義（1）近年來(lái),普埃爾塔、維維安·福、朱剛等國(guó)內(nèi)外優(yōu)秀運(yùn)動(dòng)員因心臟病猝死賽場(chǎng)的悲劇提示過(guò)度訓(xùn)練與心肌凋亡或心肌壞死可能存在著密切的聯(lián)系.運(yùn)動(dòng)猝死的發(fā)生率雖然低于其他運(yùn)動(dòng)性疾病,但卻因其危及到人們的生命而備受關(guān)注。10過(guò)度訓(xùn)練引起的心肌損傷（overtraining-inducedacutemyocardialinjury，OTIAMI）是猝死的重要

6、原因之一，目前臨床上尚缺乏有效的防治措施。因此，如何進(jìn)一步認(rèn)識(shí)OTIAMI的發(fā)病機(jī)制，探索其防治措施是目前運(yùn)動(dòng)醫(yī)學(xué)、軍事醫(yī)學(xué)和臨床醫(yī)學(xué)面臨的重大課題。11（2）本研究通過(guò)讓大鼠游泳至力竭，建立大鼠過(guò)度訓(xùn)練致急性心肌損傷模型，研究過(guò)度訓(xùn)練引起Caspase-3在心肌細(xì)胞凋亡相關(guān)信號(hào)傳導(dǎo)通路中的變化，以期加深對(duì)OTIAMI時(shí)細(xì)胞凋亡信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的認(rèn)識(shí)，為臨床OTIAMI的防治提供新的實(shí)驗(yàn)依據(jù)措施。12細(xì)胞凋亡-----是機(jī)體在生理或病理?xiàng)l件下通過(guò)精細(xì)的基因調(diào)控啟動(dòng)自身內(nèi)部機(jī)制，經(jīng)過(guò)多途徑的信號(hào)傳遞結(jié)

7、束自身生命的過(guò)程。二、相關(guān)知識(shí)13細(xì)胞凋亡Caspase依賴的通路非Caspase依賴的通路死亡受體介導(dǎo)的凋亡通路線粒體細(xì)胞色素C介導(dǎo)的凋亡通路14細(xì)胞凋亡信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑15受體胞內(nèi)DD區(qū)構(gòu)象改變與接頭蛋白FADD的DD區(qū)結(jié)合FADD的N端DED區(qū)與Caspase-8（或-10）前體蛋白結(jié)合形成凋亡誘導(dǎo)的信號(hào)復(fù)合體（DISC)Caspase-8或（10）自身剪切激活，啟動(dòng)Caspase級(jí)聯(lián)應(yīng)死亡受體與配體結(jié)合，使受體三聚化Caspase-3-6-7激活降解CAD抑制蛋白（ICAD/DFF-45)釋

8、放出Caspase依賴的DNase（CAD)降解DAN引發(fā)細(xì)胞凋亡死亡受體介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡通路16Caspase家族的作用Caspase蛋白酶家族成員在哺乳動(dòng)物細(xì)胞凋亡中起重要作用:(1)滅活阻止細(xì)胞凋亡的細(xì)胞內(nèi)物質(zhì);(2)通過(guò)對(duì)細(xì)胞結(jié)構(gòu)的直接酶解而促進(jìn)凋亡;(3)通過(guò)對(duì)一些細(xì)胞骨架調(diào)節(jié)相關(guān)蛋白質(zhì)的酶解而改變細(xì)胞結(jié)構(gòu)而導(dǎo)致細(xì)胞凋亡;17Caspase-3Caspase-3是迄今為止研究比較透徹的一個(gè),它是主要的效應(yīng)子。在蛋白酶級(jí)聯(lián)切割過(guò)程中,Caspase-3處于核心位置,不同的蛋白酶分別切割Ca