tgf-β1與顱腦創(chuàng)傷后慢性腦積水形成的相關(guān)性研究

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1、TGF-β1與顱腦創(chuàng)傷后慢性腦積水形成的相關(guān)性研究作者：孟凡軍李衛(wèi)紅梁俊君薛偉徐曉勝【摘要】導(dǎo)致顱腦創(chuàng)傷后慢性腦積水的發(fā)生機(jī)制可能是蛛網(wǎng)膜粘連增厚，使蛛網(wǎng)膜下腔、蛛網(wǎng)膜粒及其他表淺的血管間隙、神經(jīng)根周圍間隙纖維增生，發(fā)生閉塞，導(dǎo)致腦脊液回吸收障礙，從而導(dǎo)致腦積水。在交通性腦積水發(fā)病機(jī)制中的作用研究日益受到人們的關(guān)注。本課題擬采用放射免疫法分別測定40例顱腦創(chuàng)傷后慢性腦積水患者、45例顱腦創(chuàng)傷性非腦積水患者及30例非腦積水患者(對照組)腦脊液中的TGF-β1以及Ⅰ型前膠原(PICP)、Ⅲ型前膠原(PⅢNP)水平，探討腦脊液中的TGF-β1、

2、PICP、PⅢNP變化與蛛網(wǎng)膜纖維化的關(guān)系，以及在顱腦創(chuàng)傷后慢性腦積水形成機(jī)制中的作用?！娟P(guān)鍵詞】顱腦創(chuàng)傷腦積水TGF-β1Ⅰ型前膠原Ⅲ型前膠原1臨床資料1.1顱腦創(chuàng)傷性腦積水組：重型顱腦創(chuàng)傷、中型顱腦創(chuàng)傷40例，所有病例均經(jīng)顱腦CT和（或）核磁共振成像(MRI)證實(shí)有顱腦創(chuàng)傷后慢性腦積水存在，且均需手術(shù)處理；顱腦創(chuàng)傷性非腦積水組：重型顱腦創(chuàng)傷、中型顱腦創(chuàng)傷45例，所有病例均經(jīng)顱腦CT和（或）核磁共振成像(MRI)證實(shí)無顱腦創(chuàng)傷后慢性腦積水存在；對照組：選取輕型顱腦創(chuàng)傷30例，所有病例均經(jīng)CT排除腦積水及中樞神經(jīng)系統(tǒng)器質(zhì)性病變。41.2標(biāo)

3、本采集創(chuàng)傷組的腦脊液標(biāo)本5ml于腦室腹腔分流術(shù)前經(jīng)側(cè)腦室穿刺收集，對照組腦脊液標(biāo)本5ml經(jīng)腰穿采集，標(biāo)本經(jīng)離心后取上清液，-40℃冰箱保存，待成批檢測。1.3檢測方法腦脊液的TGF-β1、PICP、PⅢNP含量測定均采用放射免疫分析法(RIA)，操作嚴(yán)格按照試劑盒說明書進(jìn)行。設(shè)非特異性結(jié)合管、標(biāo)準(zhǔn)管及待測樣品管。標(biāo)準(zhǔn)管加TGF-β1、PICP、PⅢNP標(biāo)準(zhǔn)液100μl+試劑1溶液100μl；樣品管加待測樣品100μl+試劑1溶液100μl；非特異性結(jié)合管加緩沖液200μl，混勻，37℃水浴3小時(shí)。三管順序各加125Ⅰ-標(biāo)記物、一抗、二抗1

4、00μl，37℃水浴30分鐘；離心15分鐘，棄上清液，測沉淀物放射性，繪制標(biāo)準(zhǔn)曲線，查出樣品TGF-β1、PICP、PⅢNP含量。1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)處理所有數(shù)據(jù)處理均用SPSS11.5軟件，數(shù)據(jù)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(x-±s)表示，組間差異的顯著性檢驗(yàn)用方差分析，P<0.05為差異有顯著性。2國內(nèi)外研究綜述顱腦創(chuàng)傷是臨床常見的急、危、重癥，而創(chuàng)傷后慢性腦積水是其常見的并發(fā)癥。據(jù)統(tǒng)計(jì)創(chuàng)傷性腦積水的發(fā)病率高達(dá)10%～34%，創(chuàng)傷后昏迷持續(xù)1周以上者繼發(fā)腦積水可高達(dá)90%。研究表明繼發(fā)性腦積水會導(dǎo)致腦實(shí)質(zhì)的進(jìn)一步損害，不僅導(dǎo)致患者運(yùn)動功能、智力、認(rèn)知

5、及情感障礙，而且是病情加重、致死和預(yù)后不良的重要預(yù)測指標(biāo)。然而，由于對其發(fā)生機(jī)制缺乏了解，目前所有的臨床治療手段均有明顯的局限性，迄今臨床上廣泛采用的腦室腹腔分流術(shù)是有效的，但其并發(fā)癥及失敗率很高。國內(nèi)統(tǒng)計(jì)分流管堵塞發(fā)生率為31%，國外為40%，感染率約15%。Mcgirt等報(bào)告了310例腦創(chuàng)傷出血后腦積水分流手術(shù)，因手4術(shù)失敗行分流管調(diào)整術(shù)528次，共836次手術(shù)。迄今為止國內(nèi)在顱腦創(chuàng)傷后慢性腦積水發(fā)生機(jī)制方面的研究尚屬空白。轉(zhuǎn)化生長因子β（TGF-β）是一類具有激素樣活性的調(diào)節(jié)蛋白，與細(xì)胞膜上相應(yīng)受體結(jié)合而發(fā)揮調(diào)節(jié)細(xì)胞生長、分化、免疫

6、功能等多種生物學(xué)作用。TGF-β是腦組織損傷后腦積水發(fā)生的主要因子，Caroline等采用ELISA方法測定11例SAH后腦積水患者腦脊液TGF-β1的含量，SAH后1-2天TGF-β1的水平比沒有SAH的腦積水患者明顯升高（P＜0.01），第5-6天又下降，第二個(gè)高峰出現(xiàn)在第9-10天并持續(xù)到19天（P＜0.05），同時(shí)免疫組化SAH后10-12天脈絡(luò)叢TGF-β1過高表達(dá)，表明TGF-β1對慢性腦積水的發(fā)生有重要意義。細(xì)胞外基質(zhì)的增多、沉積是慢性腦積水形成的重要因素。TGF-β1可在轉(zhuǎn)錄和翻譯水平對膠原蛋白產(chǎn)生影響，使膠原蛋白合成增加

7、，并可通過自分泌和旁分泌方式，協(xié)調(diào)與其他細(xì)胞因子間的作用，促進(jìn)細(xì)胞增殖和細(xì)胞外基質(zhì)沉積。有研究表明，TGF-β1在介導(dǎo)ECM積聚起著重要的作用，至于顱腦創(chuàng)傷后慢性腦積水CSF中PICP、PⅢ含量顯著升高的原因，國外研究認(rèn)為可能是因腦創(chuàng)傷后，應(yīng)激反應(yīng)及血性腦脊液對蛛網(wǎng)膜的刺激使得各種細(xì)胞因子，如轉(zhuǎn)化生長因子-β(TGF-β)、纖維生長因子-2(FGF-2)、表皮生長因子(EGF)等大量釋放進(jìn)入蛛網(wǎng)膜下腔，這些細(xì)胞因子刺激蛛網(wǎng)膜內(nèi)皮細(xì)胞大量合成分泌前膠原、透明質(zhì)酸、層粘連蛋白等細(xì)胞外基質(zhì)成分，使得膠原沉積，蛛網(wǎng)膜及蛛網(wǎng)膜顆粒纖維化，最終導(dǎo)致蛛

8、網(wǎng)膜顆粒對CSF的吸收障礙，CSF循環(huán)減慢，腦室慢性進(jìn)行性擴(kuò)張，從而形成慢性腦積水。有證據(jù)表明，TGF-β4在創(chuàng)傷及出血后慢性腦積水的形成中起重要作用。Cherian等利用大鼠腦積水模型，用免