三七總皂苷治療腦卒中機制的研究進展

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1、三七總皂苷治療腦卒中機制的研究進展作者：蒙蘭青，黃瑞雅，韋世革【關鍵詞】三七總皂苷腦卒中作用機制　　腦卒中是導致人類死亡三大疾病之一，嚴重威脅人類健康，發(fā)病率高，致殘嚴重。腦卒中后腦損傷涉及多種機制，某些中藥因具有多治療靶點而日益受到人們的關注。三七總皂苷（panaxnotoginsengsaponins，PNS）是從著名中藥三七中提純的主要藥理活性成分，近年來在腦卒中的研究和治療方面取得令人鼓舞的成果。本文就三七總皂苷治療腦卒中機制的研究進展做一綜述，旨在為臨床三七總皂苷治療腦卒中提供依據(jù)。　　1.保護血腦屏障，減輕腦水腫　　腦卒中后腦水腫（brain1

2、2edema）是導致繼發(fā)性腦損傷的主要因素，水腫形成后，壓迫微循環(huán)，使血腫周圍組織缺血，同時導致顱內壓增高，誘發(fā)其他腦區(qū)或全腦的供血不足，其致命的后果是腦疝形成危及生命。腦水腫根據(jù)血腦屏障(BBB)是否受到損傷可分為血管源性腦水腫、細胞毒性腦水腫和混合性腦水腫。劉建輝等［1］采用四血管阻斷(4VO)完全性大鼠腦缺血模型，腹腔注射三七總皂甙治療，伊文氏藍含量測定蛋白滲出以推測BBB的損害程度，干濕重法測定腦組織含水量，結果發(fā)現(xiàn)用PNS治療的各組動物伊文氏藍含量，腦組織含水量均明顯減少，提示PNS改善血腦屏障通透性，減輕腦水腫。腦水腫主要的病理生理機制涉及炎性

3、反應，補體激活，自由基損傷等多個環(huán)節(jié)。韓金安等［2］利用兔腦損傷的模型研究發(fā)現(xiàn)，三七總皂苷可通過減少腦損傷后自由基的產(chǎn)生，提高自由基的清除能力，減輕腦水腫的程度。水通道蛋白（aquaporins，AQP）是近年來發(fā)現(xiàn)的在水分子的跨膜流動方面起著關鍵性作用的一種細胞膜通道蛋白，水通道蛋白4（aquaporins4，AQP4）在成熟大腦中含量最高，對腦組織水的轉運和平衡調節(jié)發(fā)揮重要作用，參與腦卒中腦水腫的形成［3，4］。AQP4的發(fā)現(xiàn)使得人們能夠直接從分子機制上研究腦卒中后腦水腫的影響因素成為可能。蒙蘭青等［5］在大鼠腦出血模型上研究發(fā)現(xiàn)，PNS可明顯減輕

4、腦出血后腦水腫，其機制與抑制AQP4表達有關。此外，作為傳統(tǒng)的活血化瘀中藥，PNS具有良好的改善微循環(huán)作用，能夠促進血腫吸收，抑制腦水腫的發(fā)生、發(fā)展，并可顯著縮短水腫帶的消失時間［6］?！　?.抑制細胞內鈣超載，保護神經(jīng)元　　腦缺血引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮性氨基酸（EAA）如谷氨酸（Glu）大量釋放、重攝取受阻和突觸后膜EAA受體過度激活，導致神經(jīng)元損傷。興奮毒性學說認為，腦缺血缺氧使能量代謝障礙，直接抑制質膜上Na+12K+酶活性，使細胞外K+濃度顯著增高，神經(jīng)元去極化，促使Glu大量釋放，過度激活EAA受體，突觸后神經(jīng)元過度興奮、潰變和壞死［7］。EAA

5、s受體中N甲基D天門冬氨酸(NMDA)受體是介導神經(jīng)毒性作用的主要受體，而由NMDA受體介導的Glu神經(jīng)興奮毒性作用則在缺血性腦損傷的眾多環(huán)節(jié)中起著關鍵作用［8］。司銀楚等［9］研究表明，PNS能抑制NMDA受體中的NR2A和NR2B的表達，挽救受損神經(jīng)元。另外，由DLα氨基3羥基5甲基4異惡唑丙酸（AMPA）受體在介導興奮性毒性損傷中也起著重要作用，AMPA受體過度激活促進Na+內流和K+外流，Cl-在靜電勢能驅動下進入細胞，造成胞內外電解質紊亂，水大量內流，形成滲透性損傷，引起損傷早期神經(jīng)細胞急性腫脹壞死，內流的Na+引起胞膜持續(xù)

6、去極化，啟動電壓依賴性Ca2+通道(VDCC)開放，導致大量Ca2+內流，造成胞內Ca2+超載［10］。Tanaka等［11］研究證實，AMPA受體Ca2+通透性由其亞基GluR2控制，GluR2比例越高，AMPA受體Ca2+通透性越小。在另外研究中，司銀楚等［12］發(fā)現(xiàn)PNS對GluR2陽性表達有增強作用，通過抑制Ca2+內流發(fā)揮對受損神經(jīng)元的保護作用?！　?.減輕炎癥反應，抗自由基作用　　業(yè)已證實，炎癥反應是腦卒中后的主要病理變化之一。腦卒中可引起炎性細胞反應，多形核中性細胞黏附于內皮細胞，使血腦屏障破壞、血管滲出、組織水腫壞死。巨噬細胞、T細胞、星形

7、細胞和小膠質細胞產(chǎn)生炎性細胞因子（proinflammatory12cytokines），與靶細胞特異性受體結合，誘導白細胞黏附于內皮細胞，表達CD11、CD18黏附分子，內皮細胞表達細胞間黏附分子ICAM1。ICAM1是Rothelein等在1986年發(fā)現(xiàn)的一種淋巴細胞功能相關抗原1（Lymphocyteassoiatedantigen1，LFA1）的配體。ICAM1表達上調，促使中性粒細胞進入缺血區(qū)腦組織，引起炎癥反應，導致腦水腫和組織壞死［13］。國外研究報道，局灶性腦缺血再灌注損傷后缺血區(qū)ICAM1表達增加，抗ICAM1抗體能減輕局

8、灶性腦缺血再灌注后缺血區(qū)細胞損害［14］。何蔚利用大鼠局灶性腦缺血