卡維地洛在心肌缺血再灌注損傷中的作用 - 副本

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1、同濟大學附屬同濟醫(yī)院科研課題計劃任務書（2012版）課題編號課題名稱卡維地洛在心肌缺血再灌注損傷中的作用課題性質應用基礎研究+多學科交叉臨床研究起止年月2004年11月—2005年9月所在科室同濟大學附屬同濟醫(yī)院心內(nèi)科CCU課題負責人蔣金法手機13601789374E-Mailjiangjinfa@sohu.com填表日期：2004年10月7日填表說明一、本課題計劃任務書系同濟大學附屬同濟醫(yī)院為所組織的科研課題研究而設計。二、本課題任務書編寫請使用A4普通紙張雙面打印填報，各欄空格不夠時，請自行加頁。左側裝訂成冊（不要采用膠圈、文件夾等帶有突出棱邊的裝訂方式）。三、本課題計劃

2、任務書各項內(nèi)容要實事求是，逐條認真填寫，外來語同時用原文和中文表達。四、本課題計劃任務書一式三份，經(jīng)正式審定后，即作為合同的附件附于合同的正副文本之中。五、標書后須附申請項目相關關鍵詞在CBMDISC和MEDLINE的檢索結果。一、一、簡表課題負責人姓名蔣金法性別男出生年月1958.4.29學歷研究生學位碩士職稱主任醫(yī)師職務導管室主任工作單位同濟大學附屬同濟醫(yī)院科室心內(nèi)科從事專業(yè)冠狀動脈疾病的診斷與治療（主要從事介入治療）研究課題項目名稱：卡維地洛在心肌缺血再灌注損傷中的作用類別：★基礎研究★應用研究□開發(fā)研究★其它（臨床研究）所屬學科心血管內(nèi)科申請金額（萬元）2萬元研究內(nèi)容

3、和預期成果摘要（限400字）運用分子生物學方法，通過多個單克隆抗體免疫熒光標記流式細胞儀技術定性與定量分析急性心肌梗死患者介入治療前、后體內(nèi)某些黏附分子表達水平的變化，明確AMI患者在應激狀態(tài)下細胞免疫功能的變化。通過比較應用卡維地洛前、后心肌梗死面積和左室功能恢復以及心肌酶譜動態(tài)變化情況，探討卡維地洛對緩解左室功能不全,減弱冠脈阻力和冠脈收縮方面的作用，并對其機制進行分析，明確卡維地洛在心肌缺血再灌注損傷中的多種生理和藥理作用。本項目完成后可定性與定量闡明應用卡維地洛改善心肌頓抑、縮小心肌梗死面積和改善左室功能恢復的情況，從而提出新的方法和理論。闡明急性心肌梗死介入治療前、

4、后體內(nèi)免疫系統(tǒng)特征性改變情況，篩選出與心肌缺血再灌注損傷有關的幾個黏附分子，明確其表達水平的變化。本研究的完成將有助于從分子學水平闡明影響多種黏附分子的表達規(guī)律，有助于深入研究和指導臨床。20二、立題依據(jù)包括國內(nèi)外研究現(xiàn)狀、水平和發(fā)展趨勢（含知識產(chǎn)權和技術標準狀況）、經(jīng)濟建設和社會發(fā)展需求，當前須解決的主要問題、學術價值等。一、國內(nèi)外研究現(xiàn)狀、水平和發(fā)展趨勢卡維地洛(carvedilol，Car,商品名Kredex)是—種親脂性芳香氧化丙醇類化合物。其化學名稱為l-咔唑-4-氧基-3-[2-（2-甲氧基苯氧基）乙氨基]-2-丙醇，是一種新合成的擴血管藥物。其結構式如下圖。（一

5、）卡維地洛與心肌缺血再灌注損傷1、腎上腺素受體阻滯作用卡維地洛具有非選擇性β受體阻滯作用和選擇性α1受體阻斷活性。心臟功能調(diào)節(jié)中，β腎上腺素受體亞型起關鍵性作用。心肌缺血時，交感系統(tǒng)處于高激活狀態(tài)，心肌局部和全身兒茶酚胺釋放增加，增加心肌耗氧量，使患者死亡率增加。同時，血漿兒茶酚胺濃度增加，還可誘導心肌細胞凋亡?？ňS地洛的腎上腺素受體阻滯作用特點為：(1)Stoschitzky等在研究中發(fā)現(xiàn)卡維地洛不上調(diào)β受體，而是通過阻滯β1、β2和α1受體，抵抗血循環(huán)中的兒苯酚胺，使末梢血管擴張，減輕心臟前后負荷和室壁張力?？ňS地洛可阻止β腎上腺素能信號傳導通路的恢復，從而阻抑交感神經(jīng)激

6、活對心肌所產(chǎn)生的不良效應起重要作用。此外，還可抑制某些胎兒基因和細胞因子的激活，抑制非梗死區(qū)的膠原沉積，從而抑制左室肥厚；(2)卡維地洛可降低心臟去甲腎上腺素釋放，抑制去甲腎上腺素對心肌細胞的毒性作用，降低心肌細胞耗氧的同時增加其ATP的供給，增加心肌細胞肌漿網(wǎng)ATP酶的活性，從而改善心功能。(3)阻滯α1受體，使外周血管擴張，可抵消繼發(fā)于β2受體阻斷后所產(chǎn)生的外周阻力增加，降低心肌耗氧量、直接或間接阻斷兒茶酚胺和血管緊張素Ⅱ對心臟的毒性作用，有利于抑制惡性心律失常的發(fā)生。2、抗氧化和自由基清除作用盡管目前對于卡維地洛是通過金屬螯合作用還是通過清除自由基而發(fā)揮抗氧化作用尚存在

7、一些爭議，但大多數(shù)學者認為卡維地洛具有較強的抗氧化作用，是一種強效自由基清除劑。實驗研究發(fā)現(xiàn)，卡維地洛直接清除氧自由基，并抑制細胞膜脂質過氧化、保護完整細胞免受氧自由基誘導的細胞死亡?？ňS地洛可顯著抑制維生素E的消耗，從而保護內(nèi)源性抗氧化系統(tǒng)的作用。另外，卡維地洛的代謝產(chǎn)物為含羥基的化合物,其在體內(nèi)的代謝產(chǎn)物SB209995及SB211475是強大20的抗氧化劑和自由基清除劑。它們能抑制氧自由基介導的脂質過氧化和細胞毒性，防止白細胞粘附到血管平滑肌細胞，保護血管內(nèi)皮不受黃膘吟氧化酶及中性粒細胞的損傷，并