肌萎縮側(cè)索硬化癥

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1、肌萎縮側(cè)索硬化癥一、病因及發(fā)病機(jī)制1．ALS動物模型是研究ALS病因、發(fā)病機(jī)制和治療的基礎(chǔ)。選擇大鼠的原因是其與人類基因DNA序列相似。動物模型系統(tǒng)分為基因型和表現(xiàn)型動物模型。前者如SOD1基因突變(G93A)模型，用于研究發(fā)病機(jī)制和臨床前的治療；后者基因尚不清楚但表現(xiàn)為ALS，用于神經(jīng)元變性機(jī)制的研究。2．細(xì)胞死亡機(jī)制的研究二、臨床常見類型1．肌萎縮側(cè)索硬化癥2．原發(fā)性側(cè)索硬化癥3．進(jìn)行性脊肌萎縮癥4.進(jìn)行性延髓麻痹分遺傳性與獲得性兩類。遺傳性：1、Ⅰ型：急性嬰兒型脊肌萎縮癥（Werdnig-Hoffm

2、ann?。?、Ⅱ型：兒童型脊肌萎縮癥(Kugelberg-Welander綜合征)3、Ⅲ型：成人型脊肌萎縮癥4．進(jìn)行性延髓麻痹5．慢性近端脊肌萎縮癥AD遺傳，2/3有陽性家族史，男性稍多見，且病情較女性為重。偶有散發(fā)病例和X-性連隱性遺傳。病程長，多數(shù)患者存活30年以上。嬰兒型2歲前起病，占36％，青少年型3－18歲起病，占48.8％，成人型18歲后起病，最大年齡達(dá)63歲。占15.25％。6．嬰兒型脊肌萎縮癥7．X-性連延髓脊髓運(yùn)動神經(jīng)元病8．遠(yuǎn)端型脊肌萎縮癥9．肩腓型脊肌萎縮癥lⅠ型：lⅡ型：l肩腓型脊

3、肌萎縮癥伴感覺神經(jīng)病變l肩腓型脊肌萎縮癥伴心肌病10.其他類型脊肌萎縮癥慢性不對稱性脊肌萎縮癥病變僅累及一個肢體，出現(xiàn)無力和下運(yùn)動神經(jīng)元性肌萎縮，數(shù)年或10年后才完全累及這一肢體的全部肌群，也可在某一時間內(nèi)停止發(fā)展而不累及這一肢體的其他部分。腱反射減退或消失，感覺正常。不累及延髓和身體其他部分。肌電圖檢查受累肌肉呈失神經(jīng)改變。神經(jīng)傳導(dǎo)速度正常。面肩肱型脊肌萎縮癥AD遺傳，面、肩帶、肱肌的下運(yùn)動神經(jīng)元損害的肌無力和肌萎縮，肌電圖呈失神經(jīng)改變。單上肢脊肌萎縮癥見于日本和亞洲報(bào)告，多發(fā)于10－20歲青年人，一側(cè)

4、上肢肌無力、肌萎縮、肌電圖呈失神經(jīng)改變。病情在1－2年內(nèi)緩慢發(fā)展，以后即停止發(fā)展。節(jié)段性脊肌萎縮癥Segmentalspinalmuscularatrophy1978年Sobue報(bào)告運(yùn)動障礙僅限于C8-T1神經(jīng)節(jié)段支配的肌肉，肌電圖呈失神經(jīng)改變。獲得性1、灰質(zhì)炎后綜合征2、CJ病3、淋巴瘤伴前角細(xì)胞病變?nèi)?、診斷方面(一)運(yùn)動神經(jīng)元疾病的診斷標(biāo)準(zhǔn)（1998年Ross等提出的新標(biāo)準(zhǔn)）肌萎縮側(cè)索硬化(ALS)的診斷標(biāo)準(zhǔn)診斷ALS需以下條件1、至少有兩個肢體的LMN體征2、至少有一個部位（延髓、頸或腰骶）的UMN

5、受損體征3、癥狀進(jìn)行性加重，包括舊病灶及新部位受損的癥狀和體征診斷ALS必須確定無下列表現(xiàn)1、感覺受損征（老年性改變除外）2、神經(jīng)原性括約肌功能障礙3、進(jìn)展性中樞神經(jīng)疾?。ㄈ鏟D、癡呆）除ALS外4、ALS樣綜合征5、結(jié)構(gòu)性脊髓病包括脊椎病性脊髓病6、MMN7、甲狀腺和甲旁腺功能亢進(jìn)8、單克隆丙種球蛋白病伴惡性血液病（淋巴瘤、骨髓瘤等）9、鉛中毒10、腦或脊髓放射病11、氨基己糖苷酯酶－A缺乏病（<30歲的患者）（二）ALS的電生理診斷技術(shù)（三）影像學(xué)進(jìn)展（四）認(rèn)知功能（五）基因診斷技術(shù)檢測超氧化物歧化酶

6、(SOD1)基因突變率，半胱氨酸蛋白酶抑制劑C(cystatinC，13.4kDa蛋白),血管生長因子(VGF，4.8kDa)的水解片段和6.7kDa蛋白（性質(zhì)未明）。四．治療1．基因治療：美國Salk生物研究學(xué)院約翰斯?；羝战鹚勾髮W(xué)的研究人員用基因療法治療ALS獲滿意效果。ALS模型為超氧化物岐化酶1(SOD1)突變型小鼠。將攜帶胰島素樣生長因子1（IGF-1）的腺病毒伴隨病毒(AAV)載體直接注入小鼠的四肢肌肉內(nèi)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)其有效地延緩了疾病的進(jìn)展，顯著延長了生存期，即使在已出現(xiàn)明顯ALS樣癥狀的小鼠中

7、也是如此。該研究的關(guān)鍵在于采用了AAV載體，該載體具有從肌肉至脊髓運(yùn)動神經(jīng)元的“逆向轉(zhuǎn)運(yùn)”功能，可繞過BBB，直接將IGF-1傳遞至受累神經(jīng)元。2．興奮性氨基酸及受體拮抗劑力如太(rilutex)或利魯唑(riluzole)是第一個獲FDA批準(zhǔn)能延長ALS患者生命的治療藥物，口服能通過血腦屏障。CNQX(一種AMPA/Kainate受體拮抗劑)可有效抑制Glu再攝取障礙（即增加Glu的攝?。?。對ALS患者的運(yùn)動神經(jīng)元有保護(hù)作用。加巴噴丁(Gabapentin)、拉莫三嗪(Lamotrigine)、利必通3

8、．神經(jīng)營養(yǎng)因子IGF-ICNTFBDNFGDNF4．抗氧化劑維生素E，β－胡蘿卜素、維生素C等均可選用。神經(jīng)細(xì)胞營養(yǎng)劑如ATP、胞二磷膽堿、輔酶A等能促進(jìn)神經(jīng)元的修復(fù)，增加神經(jīng)細(xì)胞的營養(yǎng)，因而對運(yùn)動神經(jīng)元病有一定的輔助治療作用。目前應(yīng)用的瑞安吉（1，6二磷酸果糖）、CTP(二磷酸腺苷)、肌苷均可選用。補(bǔ)充維生素E可預(yù)防ALS美國哈佛公共衛(wèi)生學(xué)院Ascherio等報(bào)告了一項(xiàng)流行病學(xué)研究結(jié)果，即補(bǔ)充維生素E可預(yù)防ALS。與未補(bǔ)充維