ⅰ期臨床人體耐受性試驗(yàn)方案

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1、SFDA新藥臨床試驗(yàn)批件：XXXX號(hào)XXXX注射液Ⅰ期臨床人體耐受性試驗(yàn)方案（供修改稿）試驗(yàn)單位：XXXX試驗(yàn)負(fù)責(zé)：XXXX申辦單位：XXXX方案設(shè)計(jì)：鄭青山，孫瑞元版本日期：2002081512XXX注射液Ⅰ期臨床人體耐受性試驗(yàn)方案1研究背景XXX注射液具有養(yǎng)血活血，益氣通脈之功效；主治胸痹(冠心病心絞痛)心血瘀阻證，癥見胸部刺痛，絞痛，固定不移，入夜更甚，時(shí)或心悸不寧，舌質(zhì)暗紫脈沉弦；以及心肌梗塞、腦血栓及其后遺證、腦供血不足。1.1制備工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及穩(wěn)定性概述本方由XX和XXX兩味中藥組成，劑型設(shè)計(jì)為中藥注射劑（輸液），由于兩者有效部位的結(jié)構(gòu)與理化性質(zhì)不同，故采用XX

2、、XXX分別提取純化再合并配液的工藝。在質(zhì)量控制上采用HPLC和薄層掃描法定量分析XX素、原兒茶醛及XXX甲苷含量；以葡萄糖和半乳糖醛酸為對(duì)照品測(cè)定了多糖含量，分析了氨基酸組分，嚴(yán)格控制并檢測(cè)了制劑中的不溶性微粒、澄明度、蛋白質(zhì)、鞣質(zhì)、草酸鹽、樹脂、鉀離子、重金屬、砷鹽、總固體、熾灼殘?jiān)捻?xiàng)目，用薄層法定性分析并鑒別了制劑中XX和XXX成分，并在此基礎(chǔ)上制定了“XXX注射液質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)”。XXX注射液樣品常溫考察三個(gè)月，各項(xiàng)指標(biāo)均符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定，說明本品具有良好的穩(wěn)定性。1.2臨床前藥效學(xué)研究概述XXX注射液可以改善心肌缺血；抑制心率增快擴(kuò)張外周血管、增強(qiáng)心功能；降低腦梗塞重量

3、、腦含水量，大劑量降低腦毛細(xì)血管通透性；抗血小板聚集、降低血液黏度和纖維蛋白原、改善血液流變性等活血化瘀的作用；拮抗垂體后葉素的作用。1.3臨床前毒理學(xué)研究概述動(dòng)物急性毒性實(shí)驗(yàn)表明：小鼠靜脈注射的LD50為98。4g生藥/kg；小鼠腹腔注射的LD50為128。7g生藥/kg。動(dòng)物長(zhǎng)期毒性研究結(jié)果表明：用含生藥材8.1、16.2和32.4g/kg的劑量給SD大鼠連續(xù)腹腔注射XXX注射液六周，除大劑量組動(dòng)物有活動(dòng)減少、毛松亂、精神萎靡不振、腹瀉、瘦弱等現(xiàn)象，未見其他明顯毒性反應(yīng)。XXX注射液用12.96、6.48和3.24g/kg的劑量給Beagle犬注射六周，經(jīng)一般體征、心電圖

4、、體重、臟器系數(shù)、血液學(xué)檢查、血液生化、病理組織學(xué)檢查等觀察和檢測(cè)，并與同期的空白對(duì)照組比較，大劑量長(zhǎng)期用藥除少數(shù)犬有一定的不適，以及與本品的活血化瘀、抗血小板聚集及可能的增強(qiáng)免疫功能等藥效作用有關(guān)的指標(biāo)有明顯正常改變外，未見明顯毒性反應(yīng)，提示本品使用較為安全。根據(jù)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局XXXX號(hào)批文的要求，按照國(guó)家相關(guān)法規(guī)和倫理學(xué)要求，以及XXX注射液的組成、功能主治、藥效學(xué)、毒理學(xué)研究資料，對(duì)XXX注射液進(jìn)行Ⅰ期臨床耐受性試驗(yàn)，并制定本方案。2試驗(yàn)?zāi)康倪x擇健康人為受試者，從安全的初始劑量開始，觀察人體對(duì)XXX注射液的耐受性，為制定本品的Ⅱ期臨床試驗(yàn)給藥方案，提供安全的劑量

5、范圍。3受試者選擇、排除與試驗(yàn)終止3.1納入標(biāo)準(zhǔn)121.健康志愿者。2.年齡在19～45歲，男女兼有。3.體重在標(biāo)準(zhǔn)體重的±10%范圍內(nèi)[標(biāo)準(zhǔn)體重（kg）＝0.7×（身高cm－80）]。4.心、肝、腎、血液等檢查指標(biāo)均在正常范圍。5.根據(jù)GCP規(guī)定，獲取知情同意，志愿受試。3.2排除標(biāo)準(zhǔn)1.妊娠期、哺乳期婦女。2.重要臟器有原發(fā)性疾病。3.精神或軀體上的殘疾患者。4.懷疑或確有酒精、藥物濫用病史。5.根據(jù)研究者的判斷，具有較低入組可能性（如體弱等）。6.過敏體質(zhì)，如對(duì)兩種或以上藥物或食物過敏史者；或已知對(duì)本藥組分有過敏者。7.試驗(yàn)前患有疾?。ㄈ缡甙Y），正在應(yīng)用其他預(yù)防和治療

6、的藥物者。3.3終止試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)1.在劑量遞增過程中出現(xiàn)了嚴(yán)重不良反應(yīng)（危及生命，或影響正常的一般性工作和生活），雖未達(dá)到最大劑量，亦應(yīng)終止試驗(yàn)。2.如半數(shù)受試者出現(xiàn)輕度不良反應(yīng)（如3/6，4/8），應(yīng)終止試驗(yàn)。3.在達(dá)到最大劑量時(shí)，雖未出現(xiàn)不良反應(yīng)，亦應(yīng)終止試驗(yàn)。3.4退出標(biāo)準(zhǔn)1.受試者依從性差，不能按時(shí)按量用藥。2.使用其他影響耐受性判斷的藥物或食物。3.受試者不愿意繼續(xù)進(jìn)行臨床試驗(yàn)，向主管醫(yī)生提出退出者。3.5剔除標(biāo)準(zhǔn)1.不符合納入標(biāo)準(zhǔn)2.符合排除標(biāo)準(zhǔn)者3.一次藥未用者4.無任何記錄者4試驗(yàn)設(shè)計(jì)與實(shí)施4.1試驗(yàn)程序1.為完成本研究方案規(guī)定的各項(xiàng)要求，研究人員應(yīng)遵照GCP及有

7、關(guān)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程。2.倫理委員會(huì)審定I期臨床研究方案和知情同意書。3.通過體檢初選自愿受試者，然后進(jìn)一步全面檢查，合格者入選。4.試驗(yàn)開始前，對(duì)合格入選的受試者簽訂知情同意書。121.單次耐受性試驗(yàn)2.累積性耐受性試驗(yàn)3.數(shù)據(jù)錄入與統(tǒng)計(jì)分析4.總結(jié)分析4.2單次給藥耐受性試驗(yàn)設(shè)計(jì)小鼠靜注給藥的LD50為98.4g/kg生藥；大鼠長(zhǎng)毒試驗(yàn)（iv，42天）出現(xiàn)毒性劑量為16.2g/kg生藥；犬長(zhǎng)毒試驗(yàn)（iv，42天）出現(xiàn)毒性的劑量為12.96g/kg生藥。按成人60kg計(jì)算，現(xiàn)確定本試驗(yàn)的劑量：1．初試劑量確