新藥i期臨床耐受性試驗(yàn)期

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1、新藥I期臨床耐受性試驗(yàn)四川大學(xué)華西醫(yī)院國(guó)家藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)梁茂植2009年10月新藥臨床試驗(yàn)的分期新藥臨床試驗(yàn)是一個(gè)設(shè)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn)、試驗(yàn)步驟明確的過(guò)程；早期小樣本量研究的信息，用于支持規(guī)模更大、目的性更強(qiáng)的后續(xù)研究；新藥臨床試驗(yàn)分為4個(gè)階段，即Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期臨床試驗(yàn)；各期臨床試驗(yàn)的目的和試驗(yàn)設(shè)計(jì)是不相同的。Ⅰ期臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)與實(shí)施人體耐受性試驗(yàn)(tolerancetrial)人體藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)(pharmacokineticstrial)Ⅰ期臨床試驗(yàn)方案程序1）單次給藥耐受性試驗(yàn)（隨機(jī)分組，逐組進(jìn)行，有主觀或其它因素影響時(shí)設(shè)安慰劑對(duì)照）；2）單次給

2、藥藥代動(dòng)力學(xué)研究（設(shè)高、中、低三個(gè)劑組，三向交叉拉丁方設(shè)計(jì)，確定臨床有效量和給藥量，每組均有三個(gè)劑量，每次均有三個(gè)劑量，以排除儀器、個(gè)體差異）；3）連續(xù)給藥耐受性與藥代動(dòng)力學(xué)研究，要求達(dá)穩(wěn)態(tài)后再繼續(xù)二天，一般連續(xù)七至十天）。健康志愿者耐受性試驗(yàn)步驟和方法試驗(yàn)前1.獲取藥品監(jiān)督管理局同意進(jìn)行試驗(yàn)的批文；2.獲得藥品檢驗(yàn)合格證；3.獲得臨床前或/和臨床研究的各種資料，并詳細(xì)閱讀分析研究；4.在上述基礎(chǔ)上制定耐受性試驗(yàn)方案；5.向所屬單位倫理委員會(huì)提出申請(qǐng)，填寫申請(qǐng)表，上報(bào)資料包括：申請(qǐng)表、藥品監(jiān)督管理局批文、藥品檢驗(yàn)合格證、試驗(yàn)方案、志愿者記錄表

3、、知情情意書；試驗(yàn)前6.試驗(yàn)用儀器設(shè)備的詳細(xì)名稱、型號(hào)、目前狀態(tài)、檢驗(yàn)負(fù)責(zé)人；7.檢查試驗(yàn)現(xiàn)場(chǎng)搶救措施、并呈良好狀態(tài)；8.檢查試驗(yàn)樣品、包裝、規(guī)格、批號(hào)、生產(chǎn)日期、保存條件及期限、并指定專人管理；9.繪制試驗(yàn)流程圖；試驗(yàn)前10.篩選試驗(yàn)：1）詢問(wèn)過(guò)去史和現(xiàn)在史，近期是否參加過(guò)新藥研究的志愿者與用藥史；2）是否有煙酒嗜好和量；3）體檢：身高、體重、主要體征、呼吸、心率、血壓、體溫；4）血尿常規(guī)；5）血生化；6）特殊檢查；7）簽署知情同意書。試驗(yàn)中1.嚴(yán)格按照試驗(yàn)方案，標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程及流程圖執(zhí)行；2.再次檢查核對(duì)藥品、編號(hào)、隨機(jī)號(hào)、劑量，研究者和藥品

4、管理者保持密切聯(lián)系；3.記錄完整、準(zhǔn)確、無(wú)誤、不能隨意涂改或抹去原始記錄；4.給藥前24小時(shí)，再次復(fù)查篩選試驗(yàn)時(shí)的所有檢查；5.給藥前，晚8時(shí)入住病房；6.給藥當(dāng)天8點(diǎn)，100ml溫水服藥，在病房觀察；試驗(yàn)中7.服藥后24小時(shí)、48小時(shí)、72小時(shí)、復(fù)查全部指標(biāo)；8.服藥當(dāng)天只能吃標(biāo)準(zhǔn)早、中、晚餐，不另加其它食物和飲料；9.試驗(yàn)期間禁煙酒；10.所有結(jié)果，研究者要立即檢查核對(duì)填表；11.所有臨床研究工作，嚴(yán)格遵守GCP，根據(jù)方案進(jìn)行，并接受申辦者或藥政當(dāng)局的檢查和監(jiān)督。試驗(yàn)后1.試驗(yàn)總結(jié)交申辦單位和研究單位各保存一份；2.總結(jié)報(bào)告由申辦單位報(bào)送藥

5、審中心；3.準(zhǔn)備參加審評(píng)，并回答藥審委員的提問(wèn)；4.根據(jù)需要作必要的修改。人體耐受性試驗(yàn)研究目的首次觀察人體對(duì)新藥的耐受程度；不良反應(yīng)的發(fā)生情況劑量與不良反應(yīng)發(fā)生的關(guān)系實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)異常與劑量間的關(guān)系得到人體對(duì)新藥耐受的劑量范圍；為人體藥代動(dòng)力學(xué)和Ⅱ期臨床試驗(yàn)提供參考的給藥劑量范圍。內(nèi)容提要一如何選擇受試者二起始劑量如何確定三最大耐受劑量的估計(jì)四終止試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)的可操作性五劑量遞增的設(shè)計(jì)六耐受性和藥動(dòng)學(xué)試驗(yàn)的先后順序七耐受性試驗(yàn)的結(jié)果分析耐受性試驗(yàn)中的關(guān)注要點(diǎn)如何選擇受試者健康受試者（1）參照指導(dǎo)原則來(lái)建立入選和排除標(biāo)準(zhǔn)；男女各半；男科和婦科用藥特殊處

6、理。國(guó)外多選擇男性作為受試者：1、女性為弱勢(shì)，有自身生理特點(diǎn)，從倫理學(xué)方面考慮不宜納入；2、女性在臨床試驗(yàn)實(shí)際實(shí)施過(guò)程較容易受到心理暗示，在知情同意書中所告知的的不良反應(yīng)，有可能在女性患者中較易出現(xiàn)；3、如果試驗(yàn)療程超過(guò)4周，難以避開女性月經(jīng)周期，則女性作為受試者也不適宜參加。健康受試者（2）農(nóng)民或民工也是弱勢(shì)人群，選擇他們進(jìn)行人體耐受性試驗(yàn)是否有違赫爾辛基原則?其地域和人群代表性問(wèn)題?健康受試者（3）適應(yīng)癥患者受試者當(dāng)毒性較大應(yīng)選擇符合藥物治療指征的患者作為對(duì)象；耐受性在正常人與患者間差異較大時(shí)宜選擇符合藥物治療指征患者；燒傷患者某些高血壓、

7、心律失常、精神科的患者在正常人試驗(yàn)的基礎(chǔ)上實(shí)施受試者例數(shù)（1）按照法規(guī)，試驗(yàn)的最低受試者例數(shù)要求20-30例；試驗(yàn)例數(shù)往往是預(yù)先難以確定的，僅滿足法規(guī)要求是不夠的，應(yīng)根據(jù)臨床試驗(yàn)實(shí)際情況進(jìn)行調(diào)整。一個(gè)嚴(yán)謹(jǐn)而周密的試驗(yàn)結(jié)束時(shí)的最終例數(shù)往往超過(guò)30例。受試者例數(shù)（2）原則是在盡可能少的受試者中盡快的發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)出現(xiàn)的劑量；從最小劑量到最大劑量之間設(shè)若干（3-7）組，低劑量組可用2-4例，隨著劑量的增加，則受試者數(shù)量可逐漸遞增，接近治療量時(shí)，每組可增至6-8人。起始劑量如何確定有同樣藥物臨床耐受性試驗(yàn)參考（國(guó)外文獻(xiàn)），取其起始量1/2作為起始劑量；有

8、同類藥物臨床耐受性試驗(yàn)參考，取其起始量1/4作為起始劑量；同類藥物臨床治療量的1/10。參考臨床應(yīng)用資料由動(dòng)物試驗(yàn)結(jié)果估算改良Blachwell法(考