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1、新藥I期臨床人體耐受性試驗鄭青山孫瑞元241001安徽省藥物臨床評價中心0553-5738350需做耐受性試驗的藥物類別化學藥注冊分類1和2的新藥中藥、天然藥注冊分類1-7的新藥國內外均未上市經提取工藝含毒性藥味試驗程序研究方案設計，記錄表編制，SOP制定倫理委員會審定臨床研究方案和知情同意書研究人員培訓，I期病房的準備體檢初選自愿受試者，合格者入選合格入選的受試者簽署知情同意書單次耐受性試驗累積性耐受性試驗數據錄入與統(tǒng)計分析總結報告研究背景和目的研究背景藥學，藥理學，毒理學，同類藥有效性與安全性文獻，臨床試驗批件號研
2、究目的耐受性本質屬安全性試驗為II期臨床提供劑量參考不是有效性，但鼓勵無創(chuàng)測定藥效鼓勵進行PD-PK研究重視申辦者意見：偏重有效性，還是安全性納入標準健康志愿者（必要時為輕型患者）年齡在18～50歲，男女各半（男科和婦科用藥除外）體重在標準體重的±10%范圍心、肝、腎、血液等檢查指標均在正常范圍知情同意，志愿受試標準體重查對表身高cm標準體重kg體重范圍(?10%)16056.050.4-61.6 16257.551.7–63.1 16458.852.9–64.7 16660.254.2–66.2 16861.655.
3、4–67.8 17063.056.7–69.3 17266.458.0–70.8 17465.859.2–72.4 17667.260.5–73.9 17868.661.7–75.5 18070.063.0–77.0標準體重kg=0.7?(身高cm-80)也可按體重指數BMI，即BMI=體重kg/(身高m)2，在20-27間排除標準妊娠期、哺乳期婦女（月經期視具體藥物情況而定）有重要的原發(fā)性疾病精神或軀體上的殘疾患者懷疑或確有酒精、藥物濫用病史具有較低入組可能性情況（如體弱等）過敏體質(兩種以上藥物、食物、花粉)患有可
4、使依從性降低的疾?。ㄈ鏓D患者參加西地那非類藥物試驗）終止試驗標準劑量遞增過程中出現嚴重不良反應（影響正常工作，學習，生活等）半數受試者（如3/6，4/8）出現輕度不良反應抗癌藥半數（如3/6，4/8）出現較重的不良反應在達到最大劑量時，雖未出現不良反應，亦應終止試驗受試者退出標準受試者依從性差，不能按時按量用藥使用其他影響耐受性判斷的藥物或食物受試者不愿意繼續(xù)進行臨床試驗，向主管醫(yī)生提出退出者失訪剔除標準不符合納入標準者符合排除標準者未藥用者無任何記錄者單次給藥耐受性試驗設計總數20-40人，每人每天只用1個劑量確定
5、起始劑量和最大劑量在起始和最大劑量范圍內，預設6-8個劑量組試驗從低劑量組開始，用2-4人，接近預計的治療量后，每組6-8人第一個劑量組試驗完畢后，方可進行下一個劑量組試驗有時單次給藥量可在1日內分次給予（如滴鼻液無法大量用藥，服藥體積過大等）單次給藥試驗起始劑量估計有同樣藥臨床耐受性試驗參考（國外文獻），取其起始量1/2作為起始劑量有同類藥臨床耐受性試驗參考，取其起始量1/4作為起始劑量同類藥臨床有效量的1/10無參考時，根據臨床前動物試驗結果，推算起始量由臨床前資料估算單次給藥起始劑量Blachwell法：敏感動物
6、LD50的1/600或最低有毒量的1/60改良Blachwell法(考慮安全性)：兩種動物急毒試驗LD50的1/600及兩種動物長毒的有毒量的1/60以其中最低者為起始劑量Dollry法(考慮有效性）：最敏感動物最小有效量的1/50-1/100改良Fibonacci法(起始量較大，用于抗癌藥)：小鼠急毒LD10的1/100或大動物最低毒性劑量的1/40-1/30單次給藥最大劑量的估計同一藥、同類藥，或結構相近的藥物的單次最大劑量動物長期毒性試驗中引起中毒癥狀，或臟器出現可逆性變化的劑量的1/10動物長期毒性試驗中最大耐
7、受量的1/5-1/2最大劑量范圍內應包括預期的有效劑量注意可操作性單次給藥試驗遞增方案(爬坡試驗）(1)費氏遞增法(改良Fibonacci法):開始遞增快,以后按+1/3遞增,即+100%,+67%,+50%,+30%∽+35%,……以后均按+1/3遞增I期臨床研究的遞增方案----------------------------------------------------試驗次數123456789101112費氏遞增123.356.791216212838501/1遞增1248163264128 1/2遞增11.
8、52.23.457.6111726385887 1/3遞增11.31.82.43.245.67.510131824 ----------------------------------------------------(2)定比遞增法+1/1危險,+1/3太慢,+1/2也少用舉例：某藥口服臨床前藥效及毒性結果小鼠急性LD50＝3
