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1、ARDS的抗凝治療策略作者：楊明施作者單位:410013湖南長沙中南大學(xué)湘雅三醫(yī)院危急重癥中心【關(guān)鍵詞】急性呼吸急性呼吸窘迫綜合征(acuterespiratorydistresssyndrome，ARDS)是指心源性以外的各種肺內(nèi)外因素所致的肺泡毛細(xì)血管損傷為主的急性呼吸衰竭。隨著現(xiàn)代復(fù)蘇技術(shù)和危重患者搶救水平的提高，患者免于早期死亡，發(fā)生ARDS幾率增加達(dá)1.5～3.5/10萬人，死亡率高達(dá)50%以上[1]。在20世紀(jì)90年代初，研究證實ARDS病程中有許多炎性因子被激活，并呈級聯(lián)反應(yīng)放大，針對這一病理生理過程，進(jìn)行了大量選
2、擇性阻斷這些炎性因子的臨床試驗，但并未獲得明顯的效果[2];而在近年來發(fā)表的一些臨床前與臨床的研究論文中，提出運用抗凝劑能阻止敗血癥中組織的損傷，逆轉(zhuǎn)可能發(fā)生的不良后果，并在此基礎(chǔ)上產(chǎn)生了ARDS的抗凝治療策略。目前越來越多的學(xué)者認(rèn)為組織凝血系統(tǒng)的激活與ARDS的發(fā)病機(jī)制有關(guān)[3，4]。究竟在怎樣的基礎(chǔ)上將這兩者聯(lián)系起來?首先，要有強(qiáng)有力的形態(tài)學(xué)依據(jù)。與正常肺不同，ARDS患者的肺泡及間質(zhì)內(nèi)廣泛存在血管外纖維蛋白沉積[5，6]，并導(dǎo)致細(xì)胞的損傷，這被認(rèn)為是急性肺損傷(ALI)和ARDS的特征性病理改變。同時在ARDS患者的肺內(nèi)血
3、管中也能看到病理性纖維蛋白沉積。這些現(xiàn)象表明凝血過程能被異常激活，不論在血管內(nèi)還是血管外均有改變。這種纖維蛋白的異常沉積，在組織損傷和重構(gòu)中所起的關(guān)鍵性作用，已得到廣泛的認(rèn)同。研究表明，纖維蛋白的沉積為組織修復(fù)中細(xì)胞的遷移和膠質(zhì)的形成提供了重要的基質(zhì)，同時也能激活炎癥反應(yīng)[6，7];在肺部將引起炎癥細(xì)胞的遷移、表面活性物質(zhì)功能障礙、促進(jìn)纖維化等[8，9]。其次，ARDS患者的肺部促凝物質(zhì)的活性是異常增強(qiáng)的。一種關(guān)鍵性的外源性凝血途徑物質(zhì)―組織因子水平在ARDS患者的支氣管、肺泡灌洗液中顯示是明顯增高的[10，11]，組織因子的出
4、現(xiàn)在ARDS患者的促凝狀態(tài)中起著重要的作用。在正常情況下，組織因子僅少量暴露于循環(huán)血液中;在病理生理狀態(tài)下，肺泡的巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞的表面表達(dá)組織因子，促進(jìn)凝血的激活與發(fā)展[12，13]，類似的反應(yīng)還出現(xiàn)在肺炎或間質(zhì)性肺炎患者[14，15]。在研究中發(fā)現(xiàn)，隨著ARDS病程的發(fā)展會出現(xiàn)促凝反應(yīng)的逐步減輕，但這一過程會被隨之而出現(xiàn)的纖溶反應(yīng)的低下而抵消，這主要歸因于纖溶酶原激活物抑制物―1(PAI-1)過度表達(dá)的延長[11，16]。正是由于這種上調(diào)的凝血與下調(diào)的纖溶共同促成了ARDS在肺部的纖維蛋白沉積。另外，在針對敗血
5、癥患者的大量臨床前與臨床試驗中，選擇性抗凝劑如:組織因子通道阻滯劑(TFPI)[17，18]、活化的C蛋白(APC)[19]被用于阻滯全身的凝血異常和終末臟器的損傷，能提高生存率，改善預(yù)后。由于ARDS患者存在的局部纖維蛋白沉積與敗血癥中全身凝血異常的相似性[20]，因而推測抗凝劑能保護(hù)ALI和隨之而來的ARDS。然而，并非所有的抗凝劑都能取得預(yù)期的效果。來源于菌血癥或內(nèi)毒素的凝血激活能被組織因子的單克隆抗體或TFPI完全阻滯[21，22]，這表現(xiàn)在隨著凝血系統(tǒng)激活程度下降而降低死亡率;而應(yīng)用活性位點被阻滯的活化因子X[23]，
6、阻滯凝血酶時，并不能保護(hù)臟器功能。研究證實ARDS的病理生理過程中存在炎癥與凝血的相互交叉影響[24]locatedintheTomb,DongShenJiabang,deferthenextdayfocusedontheassassination.Linping,Zhejiang,1ofwhichliquorwinemasters(WuzhensaidinformationisCarpenter),whogotAfewbayonets,duetomissedfatal,whennightcame。在病理生理狀態(tài)下，凝血反應(yīng)被激
7、活，凝血的激活能擴(kuò)大局部的炎性反應(yīng)，促進(jìn)炎性介質(zhì)產(chǎn)生，影響炎癥細(xì)胞的遷移[25]。組織因子是第二集團(tuán)的細(xì)胞因子受體，它能通過誘導(dǎo)白細(xì)胞介素―1、白細(xì)胞介素―8、膠原酶等直接調(diào)節(jié)免疫功能;它還能通過產(chǎn)生活化X因子、凝血酶和纖維蛋白導(dǎo)致炎癥反應(yīng)的交聯(lián)作用[26～28]，其中每一成分都能單獨影響炎癥反應(yīng)。有報道前述三者均能使白細(xì)胞介素―6、白細(xì)胞介素―8合成增加。另外，白細(xì)胞介素―1能被纖維蛋白原調(diào)節(jié)[29]。凝血酶、組織因子、活化Ⅶ因子等還能通過調(diào)節(jié)內(nèi)皮細(xì)胞的收縮和通透性，炎性細(xì)胞擴(kuò)散、趨化和聚集而參與炎癥過程的調(diào)節(jié)[30]。而炎癥
8、反應(yīng)中的重要因子腫瘤壞死因子―、白細(xì)胞介素―1、白細(xì)胞介素―6等，又能誘導(dǎo)組織因子的表達(dá)和抑制纖溶過程[31～33]。正是由于炎癥與凝血之間互相影響、互相作用，因而單純作用于凝血過程與前述單獨阻滯炎癥過程一樣均是不可能取得理想的效果的。目前關(guān)于ARDS的抗凝治療
