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1、單核苷酸多態(tài)性與肝細胞癌遺傳易感性研究進展作者：謝峰，徐峰，黃楊卿，楊甲梅【關(guān)鍵詞】單核苷酸多態(tài)性 原發(fā)性肝細胞性肝癌（簡稱肝癌，HCC)是我國乃至世界上常見，且具有危害性的惡性腫瘤之一。我國每年新發(fā)病例約占全球45%，在惡性腫瘤的年死亡率分別占農(nóng)村和城市惡性腫瘤死亡率的第一和第二位，嚴(yán)重危害勞動人民的健康與生命。盡管隨著各種新技術(shù)、新療法的出現(xiàn)和診療水平的提高，肝癌的療效有了很大的改善，但我國肝癌年死亡率仍高達20.40/10萬，約占全世界肝癌死亡率的1/2。目前的研究認(rèn)為：肝癌和其他惡性腫瘤一樣，其發(fā)生和發(fā)展是多因素參與的復(fù)雜過程。單
2、核苷酸多態(tài)性（singlenucleotidepolymorphisms,SNP)是指基因組水平上由單個核苷酸變異引起的DNA序列多態(tài)性，在人群中的發(fā)生頻率大于1%［1］，包括單堿基的轉(zhuǎn)換、顛換以及單堿基的插入或缺失等表現(xiàn)形式。它是人類可遺傳的變異中最常見的一種，占所有已知多態(tài)性的90%以上。SNP是人種之間、個體之間差異的遺傳物質(zhì)基礎(chǔ)之一，包括對惡性腫瘤等復(fù)雜疾病的易感性差異。1SNP的特點SNP作為一種遺傳標(biāo)記得到廣泛應(yīng)用，主要源于以下幾個特性：（1)密度高：SNP在人類基因組平均密度估計為500～1000bp，在整個基因組的分布達30
3、00000以上，遺傳距離為2～3cm，其密度比微衛(wèi)星標(biāo)記高出幾個數(shù)量級，可以在任何待研究基因的內(nèi)部或附近提供一系列標(biāo)記。（2)代表性：某些SNP可能在轉(zhuǎn)錄、翻譯、拼接以及RNA穩(wěn)定性等方面發(fā)揮重要作用，而某些位于基因內(nèi)部的SNP有可能直接影響蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)或者表達水平，因此它們可能代表疾病遺傳機制中的某些作用因素。（3)遺傳穩(wěn)定性：SNP來源于數(shù)千年前發(fā)生的突變，隨著人類世代繁衍穩(wěn)定地遺傳至今，和微衛(wèi)星等重復(fù)序列多態(tài)標(biāo)記相比，SNP具有更高的遺傳穩(wěn)定性。（4)易測定性：通常SNP都是二等位多態(tài)性，又稱雙等位基因標(biāo)記［2］（biallelicma
4、rker)，檢測時能通過簡單的“+/-”進行基因分型，而無需進行基因片段長度的分析，所以SNP的檢測分析可以實現(xiàn)自動化。具備以上優(yōu)點，SNP被認(rèn)為是第3代分子遺傳標(biāo)記。2SNP用于腫瘤遺傳易感性研究的理論基礎(chǔ)SNP研究的理論基礎(chǔ)是等位基因關(guān)聯(lián)，它是指疾病性狀的標(biāo)記等位基因發(fā)生率的顯著性改變（增加或降低)，它代表與疾病性狀（表現(xiàn)型)相關(guān)的等位基因在隨機發(fā)生中的偏差。當(dāng)一遺傳標(biāo)記的頻率在患者中明顯超過非患者時，即表明該標(biāo)記與疾病相關(guān)。1997年Collins等提出了“常見疾病，常見變異”（common7disease,commonbariant
5、,CD-CV)的假說，認(rèn)為常見疾病的易患性是由于人群中某些位點，特別是在基因編碼區(qū)或調(diào)控區(qū)的常見變異引起的。因此在某一惡性腫瘤人群和正常對照人群中進行SNP對比研究，可以確定SNP位點和（或)其鄰近變異與腫瘤發(fā)病風(fēng)險的關(guān)系，因而可應(yīng)用于腫瘤遺傳易感性的研究。2001年，SNP協(xié)會（TheSNPConsortium)構(gòu)建了含1.42×106個SNP、密度達1個SNP/1.9kb的人類遺傳因譜［3］，這對開展致病基因定位的研究非常重要。據(jù)估計，大約有105個SNP分子標(biāo)記將被用于基因功能及與疾病的相關(guān)性的關(guān)聯(lián)研究［4］。3目前SNP與肝細胞癌遺
6、傳易感性研究情況藥物代謝酶中的GSTM1、GSTT1、NAT2、CYP2E1等基因多態(tài)與肝癌易感性有關(guān)。葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶（UDP-glucuronosyltransferase,UGT)是參與外源性化合物體內(nèi)生物轉(zhuǎn)化Ⅱ相反應(yīng)最重要的解毒酶。肝癌的重要環(huán)境因素AFB1在體內(nèi)經(jīng)過活化后的代謝產(chǎn)物，大部分是以葡萄糖醛酸結(jié)合的酚鹽形式排出體外。其編碼基因UGT1F已被克隆。劉茶珍等［5］對84例肝癌患者的癌周肝組織和144例健康對照的外周血進行的UGT1F基因的多態(tài)性進行了研究。結(jié)果在第1外顯子和第2內(nèi)含子發(fā)現(xiàn)3個新的單核苷酸多態(tài)。即第232位核苷
7、酸T-G顛換，第528位核苷酸A-G轉(zhuǎn)換和第376位核苷酸A-G轉(zhuǎn)換。另外，754位點多態(tài)在的研究中得到了證實。分析病例組和對照組4個位點等位基因及基因型頻率的分布，病例組UGTIF754位點G/G基因型頻率（13.10)和G等位基因頻率（29.17)均顯著高于對照組（2.78和19.44)。其他位點，兩組差異無顯著性。認(rèn)為UGTIF基因的第2～5外顯子高度保守，而第1外顯子則呈高度多態(tài)。其754位點多態(tài)可能與肝癌有關(guān)。對84例肝癌患者和144例健康對照CYP3A4基因的多態(tài)性進行了研究。結(jié)果通過對CYP3A4基因10個外顯子的檢測，發(fā)現(xiàn)2
8、例肝癌患者的第7外顯子第15742位核苷酸發(fā)生了A-G轉(zhuǎn)換，使得第183位氨基酸殘基由天冬酰胺轉(zhuǎn)變?yōu)榻z氨酸；發(fā)現(xiàn)第10內(nèi)含子存在一單核苷酸多態(tài)，表現(xiàn)第20338位核苷酸發(fā)生了G-
