乙酰肝素酶在中樞神經(jīng)系統(tǒng)表達(dá)調(diào)控的研究進(jìn)展

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1、萬方數(shù)據(jù)孛國藥穆與稿床2008年10強(qiáng)第8卷第10蘩ChineseRemedies＆Clinics。October2008，V01．8。No。10·筒7·乙酰肝素酶在中樞神經(jīng)系統(tǒng)表達(dá)調(diào)控的研究進(jìn)展王銳李繼梅乙酰肝素酶(heparanase，Hpa)是哺乳動(dòng)物體內(nèi)唯一能降解硫酸乙酰肝素蛋蠹多糖(heparansulfateproteoglcans，HSPGs)的p—D一葡萄糖醛酸內(nèi)切酶。HSPGs是細(xì)胞襲亟、慕底膜和細(xì)胞外基質(zhì)中照要的多聚糖成分。主要出一個(gè)核心蛋白和數(shù)個(gè)與之共價(jià)連接的線性硫酸乙酰肝素(hepar

2、ansulfate，HS)側(cè)鏈組成。HS通過特殊的位贏與蕊底膜和細(xì)胞井基震中的Ⅳ型膠原、纖粘連蛋白以及層粘連蠶白結(jié)合并相互律麓，影成牢譽(yù)酶涎狀結(jié)贛，囂芄HS是維持基癮膜和細(xì)胞外基質(zhì)的自身結(jié)構(gòu)、不溶性和屏障性的關(guān)鍵成分【l】，具褰維持綴懣終基屣鰉穩(wěn)定、限裁紜胞遷移和黏附的重要作用。Hpa通過在特定部位剪切HSPGs上的HS。改變了組織酶徽結(jié)構(gòu)。釋放出生物活性翻子，發(fā)揮其一系列生理和病璦作用。因此．Hpa的活性在與細(xì)胞夕卜基質(zhì)璧新塑造和細(xì)胞移動(dòng)有關(guān)的蒸本生物學(xué)過程如發(fā)育、血管生成、炎癥和腫瘤轉(zhuǎn)移等方面起了重要的作

3、用。以往對(duì)Hpa在腫瘤細(xì)胞的侵襲和遷移方麗的研究較多．已經(jīng)證實(shí)Hpa的基因和蛋白在腫瘤組織中表達(dá)水平越高，其侵襲性和盤管生成能力越強(qiáng)【2】。最近對(duì)Hpa在正常組織和非免疫系統(tǒng)器官的表達(dá)和意義的研究逐澎增多．尤其在審柩捧經(jīng)系統(tǒng)酶燕理和病理作用方面的研究進(jìn)展較快。現(xiàn)將其綜述如下。重乙酸翳素夔的結(jié)構(gòu)浸功能Hpa基因由Vlodavsky等f3】于1999年克隆成功，Hpa基霹位子第4條染色體q21．3位受。有12個(gè)夕卜顯子，11個(gè)內(nèi)含子，編碼區(qū)總跨度為39113個(gè)核苷酸。結(jié)構(gòu)完整的人類HpaeDNA含有可編碼543個(gè)

4、氨基酸多膚的開放閱讀框，相對(duì)分子質(zhì)量為61192。研究表明，Hpa首先以一種65000的酶前體形式存在子穗質(zhì)酶溶酶俸中．與細(xì)胞外周及細(xì)胞表面酶HS鏈成分結(jié)合．這種前體酶必須經(jīng)過細(xì)胞內(nèi)修飾后轉(zhuǎn)基金項(xiàng)目：蠲寡自然科舉萋金資韻項(xiàng)目《30772302)；j￡窳市自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(7082029)作畿肇位：100050善移暇餐大學(xué)瓣震j￡哀友滾蓬茨捧經(jīng)癌薅通訊作者：李繼梅，Email：jlmeili2002@yahoo．eom．∞化為一種具有活性的50000和8000多肽．因此Hpa活性酶是由50000亞基和800

5、0亞基非共價(jià)連接而成的異源二聚體。其中50000酶具有高度生物學(xué)活性【引。Hpa通過切斷細(xì)胞表謠和細(xì)胞外基質(zhì)中HSPGs的側(cè)鏈HS．釋放結(jié)合在HS上的多種因子，產(chǎn)生一系列的生物效斑。這一過程主要包括：①釋放結(jié)合在HS上的尿激酶型纖溶酶原激活物(uPA)IS]和組織纖溶瓣琢激活物《tPA)，直接溶解基質(zhì)網(wǎng)裝結(jié)拷：并遵過活化表皮生長因子(EGF)，激活細(xì)胞外蒜質(zhì)中的蛋鑫震酶聯(lián)復(fù)應(yīng)，辮低細(xì)胞終基震棗鼙基窟鹱瞬穩(wěn)定性以及細(xì)胞間質(zhì)的屏障功能。②直接作用于內(nèi)皮細(xì)胞以生芽方式促進(jìn)囊管生成：透過降鰓HSPC--s．釋放細(xì)胞外

6、基質(zhì)儲(chǔ)存的高活性HS_bFGF復(fù)合物和產(chǎn)生HS降解片段。促逃成纖維細(xì)胞生長因子(bFGF)活性．誘發(fā)血管生成。Hpa還能加強(qiáng)蛋白激酶B／Akt信號(hào)傳導(dǎo)途徑，激活鄰近的內(nèi)皮細(xì)胞【引。為血蟹生成創(chuàng)造條件。③釋放緒合在HS上溝bFGF、血管內(nèi)皮壘長因子(VEGF)、uPA、tPA等，通過促進(jìn)細(xì)胞分裂及趨托，加快創(chuàng)吾愈合【，】及誕進(jìn)腫瘤的生長及轉(zhuǎn)移。④誘發(fā)T細(xì)胞介導(dǎo)的遲發(fā)性超敏反應(yīng)和自身免疫反應(yīng)。促進(jìn)敷岔壅戇滲出、黏附和趨仡作震為主戇炎瘥反應(yīng)【sl。⑤激活脂酶，增強(qiáng)脂質(zhì)代謝。2乙酰翳素酶在中樞神經(jīng)系統(tǒng)表達(dá)正常組織細(xì)胞

7、中Hpa主要分布于脾臟、淋巴結(jié)、血小板、胎盤、中性粒細(xì)胞、巨噬緞胞和活他的T、8淋巴細(xì)胞【引．在對(duì)成年鼠腦Hpa的轉(zhuǎn)錄水平的研究中發(fā)現(xiàn)。腦組織中的Hpa—mRNA表達(dá)明顯低于其他駐器如肝臟和腎臟。Marchetti等【儺j實(shí)驗(yàn)提零Hpa可以被體外培養(yǎng)的星形膠質(zhì)細(xì)胞表達(dá)。Zhang等[HI2006年酶研究顯示正常大鼠脊髓肉的神經(jīng)冗和星形膠質(zhì)細(xì)胞均能表達(dá)Hpa。Takahashi等【12】在體外基礎(chǔ)培養(yǎng)翡奪突膠凄綏脆中也證實(shí)，Hpa可激援分詫審的少突膠質(zhì)細(xì)胞表達(dá)，并有助于其遷移和分化。而最近Navarro等【13

8、l運(yùn)矮免疫熒光雙標(biāo)戇方法對(duì)成年大鼠腦組織的研究發(fā)現(xiàn)，抗Hpa抗體和成熟神經(jīng)元的萬方數(shù)據(jù)·75S·巾鋈芬銹與鏨湊2008年10月第8卷第lO期ChineseRemedies＆Clinics，October2008，V01．8,No．10特異性標(biāo)記物(N)出現(xiàn)了重染現(xiàn)象。而未與星形膠質(zhì)細(xì)胞特并性標(biāo)．euN記物(GFAP)和小突膠質(zhì)細(xì)胞特異挫標(biāo)記物(OX《2)共凌標(biāo)記細(xì)胞。遂過免疫定璧和免疫組織化學(xué)反應(yīng)證