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《類(lèi)肝素酶癌癥治療的重要分子靶點(diǎn)》由會(huì)員上傳分享，免費(fèi)在線(xiàn)閱讀，更多相關(guān)內(nèi)容在學(xué)術(shù)論文-天天文庫(kù)。
1、重慶醫(yī)學(xué)2005年11月第34卷第11期1727·綜述·類(lèi)肝素酶:癌癥治療的重要分子靶點(diǎn)張良鎖綜述,吳小侯審校(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院泌尿外科400016)關(guān)鍵詞:類(lèi)肝素酶;癌癥;轉(zhuǎn)移中圖分類(lèi)號(hào):R730.21文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼:A文章編號(hào):1671-8348(2005)11-1727-03癌癥的危害主要在于侵襲和轉(zhuǎn)移,在此過(guò)程中,癌細(xì)胞需胎植入和消化等過(guò)程。要降解細(xì)胞外基質(zhì)(extracellularmatrix,ECM)和基底膜(b-2Hpa的表達(dá)和調(diào)控asementmembrance,BM)。ECM和BM的主要成分是硫酸乙HpamRNA在正常組織表達(dá)于胎盤(pán)
2、和淋巴結(jié),在浸潤(rùn)和酰肝素蛋白多糖(heparansulfateprotoglycan,HSPG),HSPG轉(zhuǎn)移性癌中則普遍存在。多數(shù)研究證實(shí)Hpa位于胞漿的溶酶在許多生物學(xué)事件中起核心作用,它包含許多硫酸乙酰肝素體和高爾基體,小部分細(xì)胞中Hpa位于其表面。近來(lái)有人發(fā)(HS)側(cè)鏈。類(lèi)肝素酶(heparanase,Hpa)則是一種內(nèi)/-D-葡糖現(xiàn)胞核內(nèi)也有Hpa的存在,數(shù)量約為胞漿的7%;在核內(nèi)與HS醛酸酶,它能特異性的降解ECM和BM中的HS側(cè)鏈,因而與共域,并降解胞核內(nèi)的HS,因此認(rèn)為它在胞核內(nèi)履行了基因癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移、血管生成等潛能有關(guān)。表達(dá)調(diào)控和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的
3、功能[10]。1類(lèi)肝素酶結(jié)構(gòu)和功能Hpa的轉(zhuǎn)錄和表達(dá)受多種因素影響。研究表明,Ets家族人Hpa基因位于染色體4q21.3,約40kb,包含12個(gè)外顯轉(zhuǎn)錄因子可作為腫瘤細(xì)胞株中HpamRNA表達(dá)的調(diào)節(jié)子,11個(gè)內(nèi)含子,基因啟動(dòng)子位于AUG上游2.3kb處。其劑[11,12]。Sp1和Ets家族成員GA結(jié)合蛋白(GABP)在一甲狀cDNA全長(zhǎng)1758bp,包含一個(gè)ORF,編碼一個(gè)含543個(gè)氨基腺癌細(xì)胞株的-1至-340bp區(qū)域與多個(gè)位點(diǎn)結(jié)合,并協(xié)同調(diào)控酸、分子量為61.2kd的多肽,活性的Hpa提純自胎盤(pán)、血小板[11]。在轉(zhuǎn)移性乳腺癌細(xì)胞株中,發(fā)現(xiàn)0.3k
4、bpHpamRNA轉(zhuǎn)錄及多種細(xì)胞株,其N(xiāo)端自起始密碼子缺乏156個(gè)氨基酸,表明最小啟動(dòng)子的上游有2個(gè)Ets結(jié)合位點(diǎn),表明這2個(gè)位點(diǎn)在結(jié)類(lèi)肝素酶多肽存在著一些翻譯后的蛋白水解形態(tài)[1,2]。研究合Ets1和Ets2及調(diào)控HpamRNA表達(dá)方面具重要功能[12]。發(fā)現(xiàn),Hpa是在一段6kd的肽鏈(Ser110-Gln157)被水解切割用雌激素處理雌激素受體陽(yáng)性的乳腺癌細(xì)胞誘發(fā)了HpamR-后,形成由一個(gè)50kd亞基(Lys158-Ile543)和一個(gè)8kd亞基NA的表達(dá),表明雌激素誘發(fā)了Hpa表達(dá)并促進(jìn)了腫瘤-基質(zhì)(Gln36-Glu109)非共價(jià)結(jié)合的活性異
5、二聚體,其中8kd亞基對(duì)之間的相互作用,這一作用對(duì)乳腺癌演進(jìn)至關(guān)重要[13]。有學(xué)酶活性是必須的[3,4]。在預(yù)測(cè)的氨基酸序列的基礎(chǔ)上,人們猜者通過(guò)激活JurkatT細(xì)胞誘發(fā)了HpamRNA的轉(zhuǎn)錄,進(jìn)一步測(cè)人Hpa的50kd亞基包含6個(gè)假定的N端糖基化作用位點(diǎn),研究證實(shí)一個(gè)4bp的基序結(jié)合轉(zhuǎn)錄因子EGR1并可誘導(dǎo)Hpa后經(jīng)證實(shí)這6個(gè)位點(diǎn)在培養(yǎng)的細(xì)胞中是被糖基化的。糖基化[14]。2個(gè)研究小組用DNA甲基化抑制劑處理mRNA的表達(dá)作用并非酶活性所必須,但可調(diào)控Hpa的分泌[5]。Hpa還包低表達(dá)Hpa的細(xì)胞引起了HpamRNA的增加,啟動(dòng)子分析表含一個(gè)35氨
6、基酸的N末端信號(hào)肽(Met1-Ala35),它代表了雞明該區(qū)域在高表達(dá)和低表達(dá)Hpa的細(xì)胞中分別被低甲基化和和人Hpa之間最顯著的不同,包含人Hpa和雞Hpa信號(hào)肽的超甲基化。這些發(fā)現(xiàn)提示了Hpa啟動(dòng)子CpG島的甲基化在嵌合體顯示Hpa的細(xì)胞表面定位和分泌明顯刺激了腫瘤血管沉寂和激活腫瘤細(xì)胞Hpa基因過(guò)程中的重要作用[15,16]。另外的形成[6]。Hpa很可能有一個(gè)C末端的跨膜結(jié)構(gòu)域(Pro515-的研究也證實(shí)啟動(dòng)子的低甲基化和轉(zhuǎn)錄因子EGR1的上調(diào)導(dǎo)[7]。氨基酸測(cè)序結(jié)合預(yù)測(cè)的致了前列腺癌中Hpa的表達(dá)增強(qiáng)[17]。Ile534),該結(jié)構(gòu)域的作用尚不清
7、楚二級(jí)結(jié)構(gòu)表明,Hpa包含與GH-A的10,39,和51家族同源的He等首次用反義轉(zhuǎn)染表達(dá)不同水平Hpa的卵巢癌細(xì)胞序列,尤其是在活性位點(diǎn)區(qū)域[8]。這個(gè)酶家族水解糖苷鍵時(shí)需株研究了癌細(xì)胞的侵襲。發(fā)現(xiàn)在還原或氧不足情況下癌細(xì)胞要兩個(gè)關(guān)鍵的殘基,一個(gè)是質(zhì)子供體,一個(gè)是親質(zhì)子供體,二者的Hpa活性和侵襲力增強(qiáng),且侵襲可被特異性的Hpa中和抗分別保留于Hpa的Glu225和Glu343處。這些殘基的定向誘體阻滯[18]。Gingis-Velitski等[19]則發(fā)現(xiàn),細(xì)胞表面加了肝素變導(dǎo)致Hpa活性的完全喪失,表明Hpa有一個(gè)裂解HS鏈的或木糖甙的培養(yǎng)基上出現(xiàn)了
8、Hpa的聚集,在HS缺失的突變催化結(jié)構(gòu)。體細(xì)胞、HSPG缺失的癌細(xì)
