乙酰肝素酶癌癥轉(zhuǎn)移治療的靶點(diǎn)

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1、萬方數(shù)據(jù)藥學(xué)學(xué)報ActaPharmaceuticaSinica2005，40(10)：871—875·871·乙酰肝素酶——癌癥轉(zhuǎn)移治療的靶點(diǎn)趙華軍1’2，章雄文1，丁健h(中國科學(xué)院1．上海生命科學(xué)研究院上海藥物研究所國家新藥研究重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室腫瘤藥理組，2．研究生院，上海201203)關(guān)鍵詞：乙酰肝素酶；癌癥轉(zhuǎn)移；抑制劑中圖分類號：R73—37；R730．5文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A文章編號：0513—4870(2005)10—0871—05Heparanase：targetforcancermetastatict

2、herapyZHAOHua—junl”，ZHANGXiong．welll，DINGJianl4(J．DivisionofAnti—tumorPharmacology，StateKeyLaboratoryofDrugResearch，ShanghaiInstituteofMateriaMedica，ShanghaiInstitutesforBiologicalScience，2．GraduateSchooloftheChineseAcademyofSciences，ChineseAcademyofScie

3、nces，Shanghai201203，China)Keywords：heparanase；cancermetastasis；inhibitor近年來研究表明，乙酰肝素酶與癌癥組織的轉(zhuǎn)移有極為密切的相關(guān)性，通過抑制乙酰肝素酶可以阻止癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移，提示乙酰肝素酶可成為癌癥轉(zhuǎn)移治療的靶點(diǎn)。1乙酰肝素酶及其作用機(jī)制侵染性細(xì)胞尤其是轉(zhuǎn)移性腫瘤細(xì)胞和白細(xì)胞可通過調(diào)節(jié)一系列降解酶從而通過胞外基質(zhì)和基底膜兩層屏障。起初，科學(xué)家認(rèn)為這兩層屏障的主要成分——結(jié)構(gòu)蛋白的破壞是腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移的決定性步驟，因此，過去的研究大多集

4、中在底物為結(jié)構(gòu)蛋白的絲氨酸蛋白酶、半胱氨酸蛋白酶類和基質(zhì)金屬蛋白酶(matrixmetau叩roteinases，MMPs)類上。事實(shí)上，作為胞外基質(zhì)和基底膜的另一主要成分——糖胺聚糖的水解酶有不可忽視的作用。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，胞外基質(zhì)中硫酸乙酰肝素(HS)的降解是細(xì)胞侵染的前提條件。侵染性細(xì)胞可產(chǎn)生一種糖苷內(nèi)切酶——乙酰肝素酶來切割HS鏈上的特定位點(diǎn)。乙酰肝素酶基因編碼區(qū)全長1．7kb，編碼543個氨基酸的65kD前體蛋白，加工后形成50kD和8收稿日期：2004—10-20．基金項(xiàng)目：科技部國家重點(diǎn)基礎(chǔ)研究

5、發(fā)展計(jì)劃(973計(jì)劃)項(xiàng)目(2003CB716404)．+通訊作者Tel：86—21—50806079，F(xiàn)ax：86—21—50806722，E-mail：jding@mail．shcnc．a(chǎn)e．a(chǎn)nkD亞基組成的活性形式，是人體內(nèi)唯一具有降解HS功能的酶。乙酰肝素酶以水解酶機(jī)制切割糖苷鍵，與細(xì)菌中的消除酶(eliminase)如肝素酶(heparinase)和heparitinase切割機(jī)制不同。HS中只有少量的乙酰肝素酶酶切位點(diǎn)，乙酰肝素酶的降解產(chǎn)物仍是較大的片段(10一20個糖基)，說明此酶識別獨(dú)

6、特稀有的Hs結(jié)構(gòu)?。而消除酶可將肝素和HS降解成二糖或四糖單位。Vlodavsky的研究小組通過大腸桿菌(E．coli)飚產(chǎn)生的外多糖(exopolysaccharide)經(jīng)酶法和化學(xué)修飾研究表明，人血小板和肝癌乙酰肝素酶要求底物0一硫酸化，對Ⅳ一硫酸化或IdoA殘基無必須要求HJ。肝素衍生的1個八糖可以與抗凝血酶III(antithrombin，ATIII)結(jié)合，它可以被乙酰肝素酶點(diǎn)切割。底物選擇性的6．0．去硫酸化不影響乙酰肝素酶切割，但可被2．0一去硫酸化抑制，說明距切割位點(diǎn)2個糖基的己糖醛酸上的

7、2．0．硫酸對于乙酰肝素酶的識別是很重要的¨1。在此基礎(chǔ)上，可確定乙酰肝素酶可切割的最小HS序列在[HexA—GlcNS／Ac(6S)一GlcA—GlcNS／Ac—HexA2S—GlcNS／Ac。HexA]‘1]內(nèi)，但乙酰肝素酶似乎可切割HS中不完全包含ATIII識別位點(diǎn)的序列。還有一些研究表明Ⅳ一硫酸和0．硫酸也不是乙酰肝素酶切割的必要條件嵋J。另外，Okada等∞1對乙酰肝素酶底物的識別結(jié)構(gòu)作了萬方數(shù)據(jù)藥學(xué)學(xué)報ActaPharmaceuticaSinica2005，40(10)：871—875一系列

8、的研究，認(rèn)為：(1)最小的識別骨架是三糖——G1cN．GlcA—GlcN；(2)G1cA在硫酸化區(qū)域內(nèi)；(3)-GlcN(6S)-GlcA—GlcN(NS)順序是乙酰肝素酶切割位點(diǎn)的必要但不充分序列。由此可見，乙酰肝素酶切割HS后形成葡糖醛酸的新還原末端，但其準(zhǔn)確的酶切位點(diǎn)仍未完全闡明。進(jìn)一步確證乙酰肝素酶的作用位點(diǎn)和蛋白質(zhì)三維結(jié)構(gòu)將會對其抑制劑的研究提供指導(dǎo)意義。2乙酰肝素酶的腫瘤生物學(xué)功能2．1促進(jìn)腫瘤細(xì)胞侵染和轉(zhuǎn)移多種腫瘤細(xì)胞的侵染、