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《hbvx蛋白與原發(fā)性肝癌》由會(huì)員上傳分享，免費(fèi)在線(xiàn)閱讀，更多相關(guān)內(nèi)容在教育資源-天天文庫(kù)。
1、乙肝病毒X蛋白與原發(fā)性肝癌一、乙型肝炎病毒（hepatitisBvirus,HBV）1、形態(tài)結(jié)構(gòu)形態(tài)與結(jié)構(gòu)：病人血清中存在3種形態(tài)的病毒粒：管形顆粒小球形顆粒Dane顆粒電鏡下形態(tài)1.大球形顆粒又稱(chēng)Dane顆粒2.小球形顆粒3.管形顆粒2、基因組結(jié)構(gòu)嗜肝DNA病毒科，基因組約3.2kb。由長(zhǎng)鏈L(-)和短鏈S(+)組成的不完全雙鏈環(huán)狀DNA，長(zhǎng)鏈載有病毒蛋白質(zhì)的全部密碼。4個(gè)ORF:PreS/S,Polymerase,Core,X。cccDNA是HBV復(fù)制的模版。大部分抗病毒的藥物對(duì)cccDNA基本
2、沒(méi)有作用。X蛋白與肝癌的發(fā)生有關(guān)。HBV基因組結(jié)構(gòu)pre-s1pre-s2SPCpre-cXHBVDNA3.2kbpre-S1pre-S1蛋白pre-S2pre-S2蛋白SHBsAgpre-CHBeAgCHBcAgPDNAPXHBxAg編碼HBsAgpre-S2pre-S1+-3、HBV的抗原組成表面抗原HBsAg核心抗原HBcAge抗原HBeAgHBcAgHBsAgHBeAgDane顆粒-+4、病毒的復(fù)制HBV的復(fù)制方式：⑴吸附、穿入、脫殼，DNA進(jìn)入肝細(xì)胞核⑵以-DNA為模板，修復(fù)+DNA的裂隙
3、區(qū)⑶-DNA→2.1kbRNA→外衣殼蛋白3.5kbRNA→內(nèi)衣殼蛋白及HBV-DNAHBV的復(fù)制5、HBV的致病機(jī)制1.免疫低下：HBsAg無(wú)癥狀攜帶者2.病毒變異：逃逸免疫3.細(xì)胞介導(dǎo)的免疫損傷：CTL①細(xì)胞免疫功能正常：急性肝炎②細(xì)胞免疫功能低下：慢性肝炎③細(xì)胞免疫反應(yīng)過(guò)強(qiáng)：暴發(fā)性肝炎④免疫耐受：HBsAg無(wú)癥狀攜帶者4.免疫復(fù)合物性的免疫損傷：肝外及肝臟損傷5.自身免疫反應(yīng)的免疫損傷：肝特異性脂蛋白抗原二、HBV與原發(fā)性肝癌原發(fā)性肝癌(HCC)是目前世界上十大惡性腫瘤之一,而慢性乙型肝炎病毒
4、(HBV)感染是其主要原因。由HBVX基因編碼的X蛋白(HBx)是一種重要的調(diào)節(jié)蛋白,在HBV誘發(fā)HCC過(guò)程中扮演重要角色。HBx是一種多功能蛋白,對(duì)基因轉(zhuǎn)錄、信號(hào)傳遞、細(xì)胞周期和細(xì)胞增生凋亡等均具有調(diào)節(jié)作用,HBx可能通過(guò)這些作用直接或間接地導(dǎo)致肝細(xì)胞癌變。1、HBx的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)1.HBx由HBVORF中最小的X基因編碼,154個(gè)氨基酸組成,分子量16.5kDa。2.全長(zhǎng)的HBx由N-端1/3負(fù)調(diào)節(jié)區(qū)和C-端2/3反式激活或共激活區(qū)兩個(gè)功能區(qū)構(gòu)成。2、HBx的功能HBx本身不能直接與雙鏈DNA結(jié)合,
5、但可通過(guò)蛋白-蛋白相互作用與TATA結(jié)合蛋白及RNA聚合酶Ⅱ亞單位RPB5等反式作用因子結(jié)合,增強(qiáng)轉(zhuǎn)錄因子NF-κB、AP-l和SP-l等的活性,反式激活啟動(dòng)子如HBV的C啟動(dòng)子,調(diào)節(jié)N-ras、c-myc、c-jun等癌基因及P53、P21和P19等抑癌基因的表達(dá)。HBx還可激活PI3K、JNKs、MAPK等信號(hào)傳導(dǎo)系統(tǒng)而參與HCC的發(fā)生和發(fā)展。3、HBx基因的整合與突變整合：在表達(dá)HBx的HCC和癌旁組織中,可見(jiàn)多個(gè)癌基因表達(dá)增加的現(xiàn)象。X基因整合的肝癌細(xì)胞中P16mRNA和蛋白水平均受影響,X
6、基因可能通過(guò)整合使P16基因序列變異,引起P16表達(dá)缺陷,導(dǎo)致其G1-S期滯留和抗增生效應(yīng)喪失。X基因可能通過(guò)整合直接激活原癌基因、抑制抑癌基因的表達(dá)而參與肝細(xì)胞癌變的發(fā)生。突變：游離的HBVDNA多含全序列X基因,而整合的X基因常出現(xiàn)缺失和點(diǎn)突變，其中以X基因3‘-端核苷酸的缺失最常見(jiàn)。3’-端核苷酸的缺失導(dǎo)致HBx出現(xiàn)C-端的缺失。全序列的HBx抑制ras和myc轉(zhuǎn)化細(xì)胞的能力,而C-端缺失的HBx使ras和myc轉(zhuǎn)化鼠胚胎纖維母細(xì)胞的活性增強(qiáng)。C-端缺失的HBx能加速Huh7細(xì)胞G0/G1-S
7、期的進(jìn)程,并使生長(zhǎng)抑制效應(yīng)結(jié)構(gòu)域丟失。C-端缺失的HBx失去對(duì)細(xì)胞增生和轉(zhuǎn)化的抑制作用,并促進(jìn)細(xì)胞周期進(jìn)程，在肝癌形成中起重要作用。4、HBx對(duì)肝細(xì)胞增生的影響HBx可通過(guò)受體酪氨酸蛋白激酶途徑等多種信號(hào)傳導(dǎo)通路參與肝細(xì)胞增生的調(diào)節(jié):(1)促胰島素樣生長(zhǎng)因子、胰島素樣生長(zhǎng)因子受體和表皮生長(zhǎng)因子受體高表達(dá)，激活Src家族激酶，活化Jak1-STAT或與P53結(jié)合使P53下游靶基因PTEN表達(dá)下調(diào)，激活PI3K/Akt/Bad信號(hào)通路。HBx也可直接與PI3K的催化亞基p110結(jié)合激活PI3K，或使Ak
8、t/Bad磷酸化激活PI3K信號(hào)通路。(2)通過(guò)促I(mǎi)GF、IGFR的高表達(dá)進(jìn)而活化受體酪氨酸激酶，或通過(guò)觸發(fā)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)鈣離子的釋放激活RAS/RAF/MAPK信號(hào)通路。(3)促進(jìn)Jaks/STATs的酪氨酸磷酸化，活化Jaks-STATs信號(hào)通路，促進(jìn)STAT依賴(lài)性基因轉(zhuǎn)錄。(4)與MEKK1,SEK1,SAPK和14-3-3蛋白形成胞質(zhì)復(fù)合物,上調(diào)SAPK/JNK通路。HBx通過(guò)激活以上各信號(hào)傳導(dǎo)通路參與肝細(xì)胞生長(zhǎng)、增生和轉(zhuǎn)化的調(diào)節(jié)。HBx調(diào)節(jié)端粒酶活性：端粒酶的激活被
