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1、1第20章解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥Antipyretic-analgesicand anti-inflammatorydrugs南方醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院免疫與生化藥理李曉娟lixiaoj@fimmu.com2解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥：是一類具有解熱、鎮(zhèn)痛作用的藥物，其中除苯胺類外，大多數(shù)兼有抗炎、抗風(fēng)濕作用，有的還有抗痛風(fēng)作用。由于其抗炎作用與糖皮質(zhì)激素不同，故又稱為非甾體抗炎藥（NSAIDs）。31750年：柳樹皮治療“發(fā)熱”取得成功，柳樹皮苦味苷——名為“水楊苷”1838年：從水楊苷制成水楊酸1860年：用酚合成水楊酸1875年：水楊酸鈉成功用于治療風(fēng)濕熱1899年：阿司匹
2、林（乙酰水楊酸）上市解熱鎮(zhèn)痛藥發(fā)展史420世紀(jì)：全人工合成時(shí)代。吡唑酮類、滅酸類、吲哚類和丙酸類解熱鎮(zhèn)痛藥相繼問世。近年來：選擇性環(huán)氧酶-2抑制劑（selectiveinhibitorsofcyclooxygenase-2，COX-2抑制劑）的發(fā)展，將本類藥物的研究推向了一個(gè)新的高潮。解熱鎮(zhèn)痛藥發(fā)展史（續(xù)）5藥物分類：1.非選擇性環(huán)氧酶抑制藥水楊酸類,苯胺類吲哚類,有機(jī)酸類吡唑酮類,2.選擇性環(huán)氧酶抑制藥塞來昔布美洛昔康尼美舒利6藥物作用機(jī)制7一.環(huán)氧酶（cyclooxygenase,CO）途徑二.脂氧酶（lipoxygenase,LO）途徑游離的AA
3、經(jīng)過兩條途徑被代謝：89前列腺素的代謝膜磷脂花生四烯酸血小板活化因子PAF12HETE12羥二十碳四烯酸LIPOXIN脂氧素環(huán)內(nèi)過氧化物5HPETEPGI2PGF2?PGD2PGE2LTA4(白三烯)LTB4LTL4TXA2(血栓素)甾體激素類藥物PAF拮抗劑非甾體類抗炎藥5脂氧酶抑制劑PG拮抗劑LT抑制劑TXA2合成酶抑制劑磷脂酶A2脂氧酶環(huán)加氧酶cox25脂氧酶15脂氧酶TXA2合成酶前列腺素合成酶10COX-1環(huán)氧酶COX-2生理性刺激NSAIDs—病理性刺激11COX-1和COX-2特性比較生成固有的需經(jīng)誘導(dǎo)功能生理學(xué)生理學(xué)：妊娠時(shí)，PG生成增
4、加COX-1COX-2保護(hù)胃腸調(diào)節(jié)血小板聚集調(diào)節(jié)外周血管阻力調(diào)節(jié)腎血流分布TXA2/PGI2病理學(xué)：生成蛋白酶，PG及其他炎癥介質(zhì)引起炎癥選擇性抑制劑阿司匹林，吲哚美辛等美洛昔康，塞來昔布，尼美舒利萘普生非選擇性抑制劑12有人提出可用NSAIDs對COX-1和COX-2抑制強(qiáng)度的比率（COX-1/COX-2)來衡量藥物的安全性如：阿司匹林和吲哚美辛COX-1/COX-2大于1與布洛芬的COX-1/COX-2小于1131.解熱作用2.鎮(zhèn)痛作用3.抗炎抗風(fēng)濕4.其他三、NSAID基本藥理作用中度慢性鈍痛(炎性疼痛)有效，而對急性銳痛和劇痛無效；無成癮性,(
5、非處方藥);不抑制呼吸；作用部位在外周；明顯減輕炎癥的紅、腫、熱、痛等癥狀。較好地控制風(fēng)濕及類風(fēng)濕的癥狀但不能根治,也不能防止疾病的發(fā)展及合并癥的產(chǎn)生。降低發(fā)熱病人體溫，對正常人體溫?zé)o影響。14戰(zhàn)栗肌緊張肌肉運(yùn)動(dòng)內(nèi)分泌腺活動(dòng)基礎(chǔ)代謝糖類蛋白脂類不感蒸發(fā)出汗皮膚血流體表面積換衣著環(huán)境條件傳導(dǎo)、輻射蒸發(fā)3637383935產(chǎn)熱散熱下丘腦的體溫調(diào)節(jié)中樞：產(chǎn)熱、散熱平衡，達(dá)到體溫恒定。調(diào)定點(diǎn)學(xué)說15冷敏NC敏感性外熱原病原體內(nèi)毒素組織損傷中性粒細(xì)胞或其它細(xì)胞內(nèi)熱原下丘腦視前區(qū)前列腺素PG體溫調(diào)節(jié)中樞（IL-1、INF）熱敏NC敏感性散熱產(chǎn)熱發(fā)熱發(fā)熱機(jī)制：體溫調(diào)
6、定點(diǎn)16解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥抑制中樞部位的環(huán)氧酶減少PGs的合成體溫調(diào)節(jié)中樞興奮性下降體溫下降17乙酰水楊酸與氯丙嗪降溫作用比較氯丙嗪乙酰水楊酸效應(yīng)抑制體溫調(diào)節(jié)解熱作用機(jī)制抑制體溫調(diào)節(jié)中樞抑制PGs的合成和釋放特點(diǎn)1．環(huán)境溫度低——降溫1）環(huán)境溫度越低，降溫越顯著2）可降發(fā)熱、正常體溫2．高溫環(huán)境——升溫只降發(fā)熱體溫不降正常體溫用途人工冬眠療法（降溫）治療發(fā)熱18組織損傷、炎癥或過敏化學(xué)物質(zhì)的生成和釋放組織胺、5-HT、緩激肽PG解熱鎮(zhèn)痛藥引起疼痛感覺神經(jīng)末梢(PGE1、PGE2、PGF2α)痛覺增敏致痛（—）炎癥疼痛的形成及解熱鎮(zhèn)痛藥的鎮(zhèn)痛機(jī)理致痛19解熱
7、鎮(zhèn)痛藥協(xié)同作用（—）組織胺、緩激肽、5-HT等釋放PG合成增加非特異性致炎物質(zhì)和抗原擴(kuò)張血管、毛細(xì)血管通透性增加炎癥（紅斑、水腫、疼痛）炎癥的形成及解熱鎮(zhèn)痛藥的抗炎機(jī)理20第一節(jié)非選擇性環(huán)氧酶抑制藥21阿司匹林（乙酰水楊酸）[藥動(dòng)學(xué)]口服酸性環(huán)境吸收多。對肝藥酶有自身誘導(dǎo)作用。肝臟代謝，腎排泄（受尿液pH影響）。服用過量致血游離水楊酸濃度上升，出現(xiàn)中毒癥狀。一水楊酸類22分布血漿蛋白結(jié)合率80％～90％組織關(guān)節(jié)腔腦脊液胎盤23[藥理作用與臨床應(yīng)用]1、解熱鎮(zhèn)痛抗風(fēng)濕Aspirin具有顯著的解熱鎮(zhèn)痛作用，能使發(fā)熱者的體溫降低到正常，而對體溫正常者一般無影
8、響。其鎮(zhèn)痛作用對輕、中度體表疼痛，尤其是炎癥性疼痛有明顯療效。臨床常用于感冒發(fā)熱頭痛、偏頭痛、
