建立Alzheimer氏病動物模型方法的研究進(jìn)展

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1、建立Alzheimer氏病動物模型方法的研究進(jìn)展關(guān)鍵詞：AlzhEimer氏病動物模型進(jìn)展　　摘要AD型癡呆占老年性癡呆50%以上，嚴(yán)重危害著老年人的健康。國內(nèi)外許多學(xué)者進(jìn)行了大量有關(guān)AD的研究，特別是近年關(guān)于AD疾病的研究日益受到國內(nèi)外學(xué)者高度重視。建立一個可靠的模型是研究該病的關(guān)鍵。迄今為止尚無一個公認(rèn)理想的AD模型，本文綜述了六十年代以來有關(guān)AD模型建立方法的研究進(jìn)展?fàn)顩r，闡明了各種方法的優(yōu)缺點?！　‰S著人口老齡化的發(fā)展，老年性疾患已成為一個明顯影響人類健康突出的問題，其中老年性癡呆是最常見的老年性疾病之一，它和惡性腫瘤、心腦血管意外并列為導(dǎo)致老年

2、人死亡的三大疾病。據(jù)國外報道，SD患病率占老年人群4-5%，其中半數(shù)以上為AlzhEImer氏病。國內(nèi)報道，我國老年性癡呆患病率為%，其中AD患者占%[1]。AD是一種原發(fā)變性型老年性癡呆，其特點是發(fā)病年齡較早，多在65歲以前，故又稱作早老年性癡呆，病程進(jìn)展緩慢，主要表現(xiàn)為近期記憶力明顯減退，在神經(jīng)化學(xué)方面，往往多種神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)受損?！　∽?906年德國神經(jīng)病理學(xué)家AloisAlzheimer發(fā)現(xiàn)AD以來，許多科學(xué)工作者進(jìn)行了近一個世紀(jì)的潛心探究,從形態(tài)學(xué)、神經(jīng)生物學(xué)和臨床研究等方面做了大量工作，在AD的病理改變、發(fā)病機(jī)制及治療等方面都取得了可喜的成績。

3、關(guān)于AD病因有下述多種學(xué)說：⑴遺傳學(xué)說[2]；⑵微量元素學(xué)說，其中提出最多的是鋁和硅[3-4]；⑶神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說，AD患者神經(jīng)遞質(zhì)活動改變主要在海馬、基底前腦核及大腦新皮質(zhì)區(qū)。多數(shù)學(xué)者認(rèn)為主要與乙酰膽堿能系統(tǒng)改變有關(guān)，其次為5-羥色氨能系統(tǒng)等[5-6]；⑷免疫反應(yīng)學(xué)說，可能是獨立因素，也可能是與感染、遺傳和環(huán)境中毒相關(guān)的繼發(fā)因素，并提出與白細(xì)胞介素-1、白細(xì)胞介素-6等有關(guān)[7-8]；⑸慢病毒學(xué)說[9]；⑹雌激素水平下降[10]。對上述病因?qū)W說，諸多學(xué)者互有爭議，尚無一致認(rèn)識?！　∨R床上AD患者主要表現(xiàn)為大腦認(rèn)知功能障礙，如健忘、記憶力和空間辨別能力減退以

4、及反應(yīng)遲鈍等。關(guān)于AD的病理機(jī)制，目前較為明確的是：⑴基底前腦核群內(nèi)乙酰膽堿能神經(jīng)元的變性和丟失；⑵患者腦內(nèi)形成神經(jīng)原纖維纏結(jié)；⑶新皮質(zhì)和海馬結(jié)構(gòu)內(nèi)出現(xiàn)大量的淀粉樣沉積，其數(shù)量的多寡與AD的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)[11]。近年已從淀粉樣沉積核心中分離和鑒別出一種肽類物質(zhì)，稱為β-淀粉樣肽。β-AP是β-淀粉樣前體蛋白的病理性裂解產(chǎn)物，正常情況下不表達(dá)，在正常老年人有極少量的表達(dá)。腦內(nèi)形成AMY斑塊。這一病理改變是Trojanowski等人的最新發(fā)現(xiàn)，其與神經(jīng)原纖維纏結(jié)、淀粉樣沉積一起為AD病人的三大特征性病理改變[12]。由于AD疾病嚴(yán)重危害著老年人的健康，同

5、時也給家庭和社會帶來巨大的財政負(fù)擔(dān)，因而，關(guān)于AD疾病的研究日益受到國內(nèi)外學(xué)者高度重視。建立一個可靠的AD動物模型是研究AD的重要環(huán)節(jié)。有關(guān)AD動物模型建立的方法較多，各有利弊，本文將有關(guān)方法比較綜術(shù)如下。　　1化學(xué)損傷　　神經(jīng)毒氨基酸損毀基底大細(xì)胞核　　1980年Ben-An、1985年Sofroniew等分別報道用興奮性神經(jīng)毒氨基酸，如紅藻氨酸、鵝膏蕈氨酸、使君子氨酸、N-甲基-D-天門冬氨酸注入大鼠NBM，以損毀大鼠NBM建立癡呆模型[13-15]，隨后國內(nèi)外一些科研工作者采用上述方法建立了AD模型，并在此基礎(chǔ)上進(jìn)行了關(guān)于AD的一系列研究。1987

6、年Dunnett等人用這四種神經(jīng)毒氨基酸同時進(jìn)行對比實驗，結(jié)果表明使君子氨基酸特異性最高，對非膽堿能神經(jīng)元損傷最??；KA對非膽堿能神經(jīng)元損傷最大，且毒性作用是其它三種的2-3倍。使君子氨酸毒性作用相對緩和，劑量較易掌握，動物死亡率低，模型建立成功率高，因素基優(yōu)于其它三種[16]。我們采用紅藻氨酸進(jìn)行實驗證實了其毒性作用較強，很難掌握用量，動物易死亡，這與Dunnett等人的實驗結(jié)果是一致的?？偟膩砜催@些神經(jīng)毒氨基酸都可導(dǎo)致NBM的膽堿能神經(jīng)元變性和減少，繼而引進(jìn)相應(yīng)大腦新皮質(zhì)區(qū)的膽堿能纖維減少，細(xì)胞變性與死亡，膽堿能的標(biāo)志酶ChAT和AChE含量下降，學(xué)

7、習(xí)記憶行為減退，所以可以用來建立AD的模型。但有以下幾個缺陷：①無神經(jīng)炎斑及神經(jīng)纖維纏結(jié)的組織病理學(xué)改變[17]；②神經(jīng)毒氨基酸對非膽堿能神經(jīng)元也有影響；③ChAT的活性在海馬末受影響；④據(jù)報道神經(jīng)毒氨基酸對乙酰膽堿系統(tǒng)的損傷可逆轉(zhuǎn)[18]；⑤業(yè)已證明AD病的基底核膽堿能神經(jīng)元的喪失是逆行性引起的，即繼發(fā)于大腦皮層的病理變化。1993年在第23屆美國神經(jīng)科學(xué)年會上Dunbar等也提出此種方法關(guān)非為AD的理想模型[19]。　　　　AF64A是一種特異的突觸前膽堿毒。Mantione等人用AF64A注射入小鼠側(cè)腦室進(jìn)行其神經(jīng)毒性的研究，發(fā)現(xiàn)AF64A可引起小

8、鼠乙酰膽堿能系統(tǒng)的特異性損傷。如果用AF64A直接向大鼠背海馬內(nèi)注射，其對膽堿能