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1、建立Alzheimer氏病動物模型方法的研究進(jìn)展關(guān)鍵詞：AlzhEimer氏病動物模型進(jìn)展 摘要AD型癡呆占老年性癡呆50%以上，嚴(yán)重危害著老年人的健康。國內(nèi)外許多學(xué)者進(jìn)行了大量有關(guān)AD的研究，特別是近年關(guān)于AD疾病的研究日益受到國內(nèi)外學(xué)者高度重視。建立一個可靠的模型是研究該病的關(guān)鍵。迄今為止尚無一個公認(rèn)理想的AD模型，本文綜述了六十年代以來有關(guān)AD模型建立方法的研究進(jìn)展?fàn)顩r，闡明了各種方法的優(yōu)缺點。 隨著人口老齡化的發(fā)展，老年性疾患已成為一個明顯影響人類健康突出的問題，其中老年性癡呆（Seniledementia,
2、SD）是最常見的老年性疾病之一，它和惡性腫瘤、心腦血管意外并列為導(dǎo)致老年人死亡的三大疾病。據(jù)國外報道，SD患病率占老年人群4-5%，其中半數(shù)以上為AlzhEImer氏?。ê喎QAD）。國內(nèi)報道，我國老年性癡呆患病率為4.36%，其中AD患者占2.8%[1]。AD是一種原發(fā)變性型老年性癡呆，其特點是發(fā)病年齡較早，多在65歲以前，故又稱作早老年性癡呆，病程進(jìn)展緩慢，主要表現(xiàn)為近期記憶力明顯減退，在神經(jīng)化學(xué)方面，往往多種神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)受損?！ ∽?906年德國神經(jīng)病理學(xué)家AloisAlzheimer發(fā)現(xiàn)AD以來，許多科學(xué)工作者進(jìn)行
3、了近一個世紀(jì)的潛心探究,從形態(tài)學(xué)、神經(jīng)生物學(xué)和臨床研究等方面做了大量工作，在AD的病理改變、發(fā)病機(jī)制及治療等方面都取得了可喜的成績。關(guān)于AD病因有下述多種學(xué)說：⑴遺傳學(xué)說[2]；⑵微量元素學(xué)說，其中提出最多的是鋁和硅[3-4]；⑶神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說，AD患者神經(jīng)遞質(zhì)活動改變主要在海馬、基底前腦核及大腦新皮質(zhì)區(qū)。多數(shù)學(xué)者認(rèn)為主要與乙酰膽堿能系統(tǒng)改變有關(guān)，其次為5-羥色氨能系統(tǒng)等[5-6]；⑷免疫反應(yīng)學(xué)說，可能是獨立因素，也可能是與感染、遺傳和環(huán)境中毒相關(guān)的繼發(fā)因素，并提出與白細(xì)胞介素-1（IL-1）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）等
4、有關(guān)[7-8]；⑸慢病毒學(xué)說[9]；⑹雌激素水平下降[10]。對上述病因?qū)W說，諸多學(xué)者互有爭議，尚無一致認(rèn)識?！ ∨R床上AD患者主要表現(xiàn)為大腦認(rèn)知功能障礙，如健忘、記憶力和空間辨別能力減退以及反應(yīng)遲鈍等。關(guān)于AD的病理機(jī)制，目前較為明確的是：⑴基底前腦核群內(nèi)乙酰膽堿（ACh）能神經(jīng)元的變性和丟失；⑵患者腦內(nèi)形成神經(jīng)原纖維纏結(jié)；⑶新皮質(zhì)和海馬結(jié)構(gòu)內(nèi)出現(xiàn)大量的淀粉樣沉積，其數(shù)量的多寡與AD的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)[11]。近年已從淀粉樣沉積核心中分離和鑒別出一種肽類物質(zhì)，稱為β-淀粉樣肽（β-AP或β/A4蛋白）。β-AP是β-淀
5、粉樣前體蛋白（β-APP）的病理性裂解產(chǎn)物，正常情況下不表達(dá)，在正常老年人有極少量的表達(dá)。（4）腦內(nèi)形成AMY斑塊。這一病理改變是Trojanoagnocellularis,NBM） 1980年Ben-An、1985年Sofronieustardaziridiniumion） AF64A是一種特異的突觸前膽堿毒。Mantione等人用AF64A注射入小鼠側(cè)腦室進(jìn)行其神經(jīng)毒性的研究，發(fā)現(xiàn)AF64A可引起小鼠乙酰膽堿能系統(tǒng)的特異性損傷。如果用AF64A直接向大鼠背海馬內(nèi)注射，其對膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)的毒性較注入側(cè)腦室強(qiáng)[20]
6、。另有實驗報道用AF64A直接向NBM注射，造成膽堿能功能損害來建立AD模型[21]。用AF64A制做的AD模型表現(xiàn)為膽堿能系統(tǒng)和記憶功能損害，但不影響非膽堿能神經(jīng)元，這點優(yōu)于興奮性神經(jīng)毒氨基酸。然而，用此方法也不出現(xiàn)老年斑和神經(jīng)原纖維纏結(jié)形成的組織病理學(xué)改變?！ ?.3192IgG-Saporin 近年Lappi和Gary等人用192IgG-Saporin向大鼠側(cè)腦室有前腦基底區(qū)注射進(jìn)行有關(guān)AD的研究[22-23]。192IgG-Saporin是一種抗神經(jīng)免疫毒。用其向大鼠腦內(nèi)NBM注射，可選擇性損害與基底前腦核有關(guān)
7、的乙酰膽堿系統(tǒng)，如內(nèi)側(cè)隔區(qū)、斜角帶，同時出現(xiàn)記憶減退的表現(xiàn)，但仍然不能出現(xiàn)AD所特有的其它組織病理學(xué)改變?！ ?.4喹啉酸（Quinolinicacid,QUIN） 喹啉酸是一種興奮性神經(jīng)毒素。1995年宋前流等人用其注入海馬CAI區(qū)，通過其選擇性破壞谷氨酸（Glu）能神經(jīng)元，擬制成Glu能損毀的AD模型。本模型的制做是基于Maragos提出的AD-Glu假說[24]。喹啉酸為Glu類似物，是腦內(nèi)潛在的內(nèi)源性興奮性毒素[25]，當(dāng)以較高濃度應(yīng)用于細(xì)胞時，產(chǎn)生與海人酸和鵝膏蕈氨酸相似的病理和生化改變，實驗表明，其可引起大
8、鼠空間辨別能力和學(xué)習(xí)記憶障礙。但是它能否導(dǎo)致其它組織病理學(xué)改變未見 參考
