樹突狀細(xì)胞誘導(dǎo)免疫耐受的研究進(jìn)展

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1、樹突狀細(xì)胞誘導(dǎo)免疫耐受的研究進(jìn)展【關(guān)鍵詞】樹突狀細(xì)胞；免疫耐受；遺傳工程；移植　　樹突狀細(xì)胞因其成熟時(shí)表面有許多樹突樣或偽足樣突起而得名，一直以來，大家所關(guān)注的都是其發(fā)揮專業(yè)的抗原遞呈細(xì)胞的功能和引起T細(xì)胞和B細(xì)胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答的出色能力。近年的研究發(fā)現(xiàn)，DC不僅是最強(qiáng)的抗原遞呈細(xì)胞，而且DC本身具有調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)、誘導(dǎo)免疫耐受的作用，更有證據(jù)顯示外周DC具有天生的遺傳耐受特性。DC如何誘導(dǎo)外周免疫耐受的機(jī)制尚需進(jìn)一步研究，這對自身免疫性疾病、移植排斥和過敏性疾病的治療都具有重要意義。1DC的分類和作用DC分為多種不同功能的亞群，雖

2、然各亞群的起源和分化過程尚未完全清楚，但現(xiàn)在普遍認(rèn)為每個(gè)亞群都有各自獨(dú)立的分化過程［1-2］。在人類，DC主要分為兩類：髓系DC和淋巴系DC(lymphoidDC，LDC)。MDC主要來源于骨髓CD34+細(xì)胞，部分由血液中單核細(xì)胞在IL4、GMCSF作用下轉(zhuǎn)變而來。骨髓CD34+細(xì)胞在GMCSF、TNFα和IL4作用下轉(zhuǎn)變成未成熟DC，然后經(jīng)CD40L或內(nèi)毒素刺激而成熟。LDC來源于血液和扁桃體中的一種漿細(xì)胞樣細(xì)胞，在IL3的作用下轉(zhuǎn)變成未成熟DC，經(jīng)CD40L作用成熟為LDC。按功能的不同可將DC分為DC1和DC2。

3、DC1可產(chǎn)生大量IL12、TNFα和少量IL6，誘導(dǎo)Th向Th1分化；而DC2可分泌大量IL6和少量IL12，誘導(dǎo)Th向Th2分化［3］。在移植免疫中，Th1可致明顯的急性排斥反應(yīng)使移植物失活；而Th2則對移植具有保護(hù)作用。DC的成熟包括幾個(gè)過程，首先DC前體細(xì)胞通過血液進(jìn)入非淋巴組織發(fā)育為未成熟DC，未成熟DC接受抗原或細(xì)胞因子等刺激后再分化為成熟DC，并分布于二級淋巴組織［4-5］。未成熟的DC起著免疫監(jiān)視的作用，具有強(qiáng)大的攝取、加工、處理抗原的能力［6-7］。成熟DC膜上具有高表達(dá)的MHCⅠ、Ⅱ類分子，協(xié)同刺激分

4、子CD80、CD86，黏附分子CD40、CD44、CD54，整合素β1、β2及特征性標(biāo)記CD83等，有著強(qiáng)大的免疫刺激能力。DC在調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)中起雙重作用。一方面，DC在觸發(fā)和調(diào)節(jié)先天性免疫反應(yīng)和獲得性免疫反應(yīng)中起關(guān)鍵作用，器官移植術(shù)后，DC從移植的器官中游走至受體，從而觸發(fā)排斥反應(yīng)；另一方面，DC也能夠調(diào)節(jié)T細(xì)胞反應(yīng)，產(chǎn)生外周免疫耐受。盡管確切機(jī)制尚不十分清楚，但目前研究顯示可能與未成熟DC的特性、誘導(dǎo)T輔助細(xì)胞轉(zhuǎn)化方向、誘導(dǎo)供體特異性Treg凋亡、供體特異T調(diào)整細(xì)胞以及轉(zhuǎn)基因誘導(dǎo)耐受DC等方面有關(guān)［8-9］。DC誘導(dǎo)外周耐受的

5、機(jī)制.1DC的成熟狀態(tài)和免疫耐受的關(guān)系DC的成熟狀態(tài)和其誘導(dǎo)的免疫反應(yīng)的類型和程度有密切關(guān)系。成熟的DC主要誘導(dǎo)免疫激活。正常情況下體內(nèi)大多數(shù)DC處于非成熟狀態(tài)，其表面表達(dá)低水平的MHC分子，幾乎不表達(dá)CD40、CD80、CD86、ICAM1等激活T細(xì)胞所必須的輔助分子［10-11］。未成熟DC具有很強(qiáng)的抗原攝取加工能力，但由于缺乏多種共刺激分子不能使T細(xì)胞活化，導(dǎo)致T細(xì)胞無能或低反應(yīng)。未成熟DC主要分泌IL10，誘導(dǎo)Th2型細(xì)胞反應(yīng)，有利于減輕急性排斥反應(yīng)。同時(shí)，由于未成熟DC表面缺乏第二信號表達(dá)，可導(dǎo)致抗原特異性T細(xì)胞凋亡，

6、從而誘導(dǎo)抗原特異性耐受［12］。有報(bào)道用CD40缺乏的DC輸注，可使小鼠心臟異體移植存活時(shí)間明顯延長。.2DC與調(diào)節(jié)性T細(xì)胞不同的DC亞群可引起不同類型的免疫應(yīng)答。研究證實(shí)，在體外用不成熟的單核細(xì)胞來源的DC刺激異源性T細(xì)胞可導(dǎo)致非增殖的、IL10誘導(dǎo)的Treg細(xì)胞的產(chǎn)生［13］。這種T細(xì)胞的增殖不能通過加入外源性IL2來逆轉(zhuǎn)，并能抑制Th1細(xì)胞的增殖，且通過接觸方式而不是非特異性抗原的方式。還有報(bào)道CD8+T細(xì)胞殺傷活性的抗原特異性抑制和IL10誘導(dǎo)特異性T細(xì)胞的出現(xiàn)，伴隨干擾素γ誘導(dǎo)T細(xì)胞數(shù)量的降低。上述研究都證實(shí)了D

7、C誘導(dǎo)的Treg細(xì)胞的出現(xiàn)，且都與IL10相關(guān)。同時(shí)，T細(xì)胞殺傷活性的降低不是由于特異性T細(xì)胞數(shù)量降低所造成，提示免疫調(diào)節(jié)發(fā)揮了重要作用，而非效應(yīng)細(xì)胞被清除。使用在外周組織表達(dá)自身抗原的轉(zhuǎn)基因動(dòng)物研究證實(shí)，CD4+或CD8+T細(xì)胞耐受需要APC遞呈細(xì)胞來源的自身抗原。另外，DC表達(dá)抑制T細(xì)胞生長或誘導(dǎo)T細(xì)胞凋亡的分子(如NO、FasL等)也和DC的外周耐受機(jī)制有關(guān)。.3凋亡細(xì)胞的免疫耐受DC可通過巨胞飲作用和甘露糖受體介導(dǎo)的內(nèi)吞作用把大分子攝入到富含MHCII的胞內(nèi)間隔。在攝取抗原后，活化的DC從外周移動(dòng)到二級淋巴組織，在那里

8、它們把MHC抗原復(fù)合物遞呈到細(xì)胞表面并上調(diào)表面的共刺激分子和其它促進(jìn)DC與T細(xì)胞聚集粘附的分子、CD54和CD58）。這個(gè)成熟的過程使DC轉(zhuǎn)變?yōu)閺?qiáng)大的T細(xì)胞專職抗原遞呈細(xì)胞。分布在外周組織的未成熟的細(xì)胞在組織正常新陳代謝過程中，可以從死亡的細(xì)胞捕