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1、三氧化二砷抗實(shí)體瘤作用及其機(jī)理的研究現(xiàn)狀【摘要】用三氧化二砷治療急性早幼粒細(xì)胞白血病效果顯著，近年來國(guó)內(nèi)外多項(xiàng)研究表明三氧化二砷對(duì)多種惡性實(shí)體瘤也有強(qiáng)大的抗癌作用，其作用機(jī)制十分復(fù)雜，主要有：誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡、分化；抑制腫瘤細(xì)胞增殖；直接損傷DNA；抑制腫瘤血管生成；抑制腫瘤轉(zhuǎn)移；影響機(jī)體免疫等。通過綜述三氧化二砷的臨床抗實(shí)體瘤的應(yīng)用現(xiàn)狀及可能的作用機(jī)理，有助于指導(dǎo)其臨床的應(yīng)用及進(jìn)一步探討其作用機(jī)理?！娟P(guān)鍵詞】三氧化二砷；實(shí)體瘤；機(jī)理三氧化二砷（Arsenictrioxide,As2O3，ATO）是中藥砒霜的主要成分，但它又是一種劇毒物質(zhì)。20
2、世紀(jì)70年代我國(guó)學(xué)者首先使用三氧化二砷治療復(fù)發(fā)性和難治性急性早幼粒細(xì)胞性白血?。ˋPL），并取得了52%~92%的完全緩解[1]。由此受到國(guó)內(nèi)外學(xué)者的廣泛關(guān)注，近年來研究表明ATO除了能治療血液系統(tǒng)疾病，對(duì)多種惡性實(shí)體瘤如胃癌、食管癌、肝癌等也有強(qiáng)大的抗癌作用，中國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局已經(jīng)批準(zhǔn)ATO用于APL和肝臟腫瘤的治療，這些進(jìn)展極大促進(jìn)了其應(yīng)用于治療各種惡性腫瘤的基礎(chǔ)研究和臨床實(shí)踐。本文作者將該藥在實(shí)體瘤方面的應(yīng)用及機(jī)理的的研究進(jìn)展綜述如下。1ATO對(duì)實(shí)體瘤的治療作用1.1消化系統(tǒng)腫瘤項(xiàng)穎[2]等報(bào)道，ATO治療16例中晚期肝癌患者，有效率
3、18.6%。朱安龍[3]等嘗試以動(dòng)脈和靜脈途徑給予ATO，在累計(jì)觀察的67例不能手術(shù)切除的原發(fā)性肝癌患者中，完全緩解率4.5%，部分緩解率35.8%，絕大多數(shù)患者自覺癥狀改善。2004年9月，我國(guó)食品藥品監(jiān)督局已經(jīng)正式批準(zhǔn)ATO注射液可用于晚期原發(fā)性肝癌的治療。涂水平[4]等在三氧化二砷誘導(dǎo)胃癌細(xì)胞凋亡的實(shí)驗(yàn)研究中發(fā)現(xiàn)ATO誘導(dǎo)胃癌細(xì)胞凋亡的作用與ATO的濃度和時(shí)間存在相關(guān)性。鄧志華等[5]發(fā)現(xiàn)ATO對(duì)胃癌、結(jié)腸癌、胰腺癌細(xì)胞均具有明顯的抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)和誘導(dǎo)凋亡的作用。沈忠英等[6]通過研究發(fā)現(xiàn)ATO可作為治療食管癌的輔助藥物。1.2呼吸系統(tǒng)
4、腫瘤Du[7]等研究發(fā)現(xiàn)，ATO對(duì)人鼻咽癌低分化鱗癌裸鼠移植瘤細(xì)胞有誘導(dǎo)分化作用，使用ATO后腫瘤生長(zhǎng)受抑制，腫瘤細(xì)胞密度減少，出現(xiàn)角化細(xì)胞和角化珠；電鏡見細(xì)胞間橋粒增多并互相連接，核漿比例降低，出現(xiàn)大量張力纖維并圍繞核周；增值細(xì)胞核抗原表達(dá)明顯減少。董繼華等[8]發(fā)現(xiàn)用4mol/L的ATO處理人肺癌GLC-82細(xì)胞株96h后，增殖抑制率可達(dá)81.05%，細(xì)胞周期阻滯于G2/M期。陳黎明[9]發(fā)現(xiàn)ATO對(duì)口腔鱗癌細(xì)胞具有顯著的體外生長(zhǎng)抑制及凋亡誘導(dǎo)作用。1.3生殖系統(tǒng)腫瘤黃守國(guó)等[10]進(jìn)行系列研究發(fā)現(xiàn)ATO5能誘導(dǎo)人卵巢癌細(xì)胞凋亡，它對(duì)人卵巢
5、癌耐藥細(xì)胞株細(xì)胞增殖和轉(zhuǎn)移能力有很強(qiáng)的抑制作用。劉明遠(yuǎn)等[11]研究表明ATO能誘導(dǎo)宮頸癌HeLa細(xì)胞凋亡，其機(jī)制可能與降低線粒體膜電位有關(guān)。而呂秀寧等[12]則報(bào)道其機(jī)制可能與ATO抑制細(xì)胞內(nèi)端粒酶活性有關(guān)。陳鑫等[13]研究表明ATO對(duì)人乳腺癌裸鼠移植瘤具有抑瘤作用，且無明顯毒副作用。Maeda等[14]在用ATO處理人男性激素非依賴性的前列腺癌細(xì)胞株P(guān)C-3、DU-145和TSU-PR1時(shí)發(fā)現(xiàn)高濃度的ATO能使細(xì)胞發(fā)生凋亡，并使p38和JNK活化。1.4其他腫瘤陸地等[15]研究表明ATO可通過下調(diào)Bcl-xL蛋白的表達(dá)和激活caspas
6、e-3誘導(dǎo)人類惡性淋巴瘤細(xì)胞凋亡。童強(qiáng)松等[16]研究了ATO對(duì)人膀胱癌細(xì)胞株BIU-87的作用，同樣發(fā)現(xiàn)ATO具有抑制腫瘤生長(zhǎng)，下調(diào)bcl-2基因表達(dá)、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的作用。2ATO抗腫瘤的作用機(jī)理2.1誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡細(xì)胞凋亡是由基因控制的細(xì)胞主動(dòng)死亡過程。ATO誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的機(jī)理可能與以下因素有關(guān)：①激活有絲分裂原激活的蛋白激酶（MAPK）信號(hào)通路；②抑制端粒酶活性及端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶基因的表達(dá)[17，18]；③降低線粒體跨膜電位[19，20]；④下調(diào)原癌基因c-myc的表達(dá)[21]；⑤影響caspase依賴性凋亡通路[22]等。2.2抑制腫瘤
7、細(xì)胞增殖Seol等[23]發(fā)現(xiàn)ATO可顯著增強(qiáng)細(xì)胞周期依賴激酶抑制劑P21與細(xì)胞周期依賴激酶cdc-2的結(jié)合，導(dǎo)致cdc-2激酶的活性隨時(shí)間的延長(zhǎng)而下降，從而使細(xì)胞周期受阻于G2/M期。2.3誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞分化在臨床上，在ATO治療后第2周部分患者會(huì)出現(xiàn)高白細(xì)胞血癥，難以用誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的機(jī)制來解釋。張鵬等[24]發(fā)現(xiàn)APL患者經(jīng)ATO治療后，早幼粒細(xì)胞下降，中晚幼粒細(xì)胞及桿狀、分葉核細(xì)胞逐漸增多，病情完全緩解，表明ATO能誘導(dǎo)早幼粒細(xì)胞成熟、分化。2.4直接損傷DNA砷能引起CHOK1細(xì)胞染色體畸變和姊妹染色單體交換，以及DNA斷裂和微核產(chǎn)生，抑
8、制DNA修復(fù)。德國(guó)報(bào)道，0~10mol·L-1的亞砷酸鈉能使人全血或淋巴細(xì)胞的分裂指數(shù)隨濃度增大而減少，微核隨濃度增大而增加，單細(xì)胞彗星電泳顯示其彗尾
