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《細(xì)胞周期與腫瘤化療及放療課件》由會(huì)員上傳分享，免費(fèi)在線閱讀，更多相關(guān)內(nèi)容在教育資源-天天文庫(kù)。
1、腫瘤學(xué)300-500例/10萬(wàn)細(xì)胞周期與腫瘤及化療、放療的基本原則胡新榮第一節(jié)、細(xì)胞周期的基本概念概念：指細(xì)胞增埴一次所經(jīng)歷的活動(dòng)和時(shí)間，或從起動(dòng)、準(zhǔn)備到分裂結(jié)束所經(jīng)歷的整一個(gè)連續(xù)過(guò)程1、細(xì)胞周期的分期G1期（gapphase1）：上一次有絲分裂完成到本次DNA復(fù)制之前的過(guò)程S期（synthesisphase）：合成及復(fù)制DNAG2期：DNA完成到有絲分裂時(shí)間區(qū)間，合成大量分裂有關(guān)蛋白質(zhì)及RNAM期（mitoticphase）：有絲分裂開(kāi)始到結(jié)束2、M期的特征前期（prophase）：染色體凝聚，分裂極確定，核仁解體，核膜消失中期（metaphase）：紡錘體形成，染色體排列在赤道上
2、，染色單體趨向兩極后期（anaphase）：染色單體向兩極移動(dòng)并到達(dá)兩極末期（telophase）：子核形成和胞質(zhì)分裂3、G0期：分類：G0i期：短，細(xì)胞無(wú)分化、無(wú)特定功能活動(dòng)。瘤細(xì)胞的G0期，短周期細(xì)胞的G0期G0f期：長(zhǎng)，細(xì)胞發(fā)生分化和完成、執(zhí)行功能的時(shí)期第二節(jié)、細(xì)胞周期進(jìn)程的調(diào)控關(guān)卡（checkpoint）：G1/S、S/G2、G2/M、M/G0；G1/S和G2/M最重要調(diào)控核心：CDKs激酶的活性表達(dá)，受Cyclins和CDKIs調(diào)節(jié)周期不同階段所需CDKS激酶不同DNA合成和細(xì)胞生長(zhǎng)調(diào)控基因：c-myc、n-myc、b-myb、DNA聚合酶等一、細(xì)胞周期不同時(shí)期的主要CDK
3、S激酶復(fù)合物G1/ScyclinD-Cdk4/6++++++/-+/-G1/ScyclinE-Cdk2----+++ScyclinA-Cdk2----+--G2/McyclinB-Cdc2----+--細(xì)胞周期Cyclin-CDKS復(fù)合物抑制劑P15p16p18p19p21p27p57Cdks的調(diào)節(jié)磷酸化與去磷酸化與cyclins結(jié)合與Cdis結(jié)合泛素（ubiquitin）二、細(xì)胞周期蛋白或周期素（cyclins）概念：是一類隨細(xì)胞周期的變化呈周期性出現(xiàn)和消失的蛋白質(zhì)，已發(fā)現(xiàn)A、B、C、D、E、F、G、H八種，各有相應(yīng)Cdks。G1期：C、D1、2、3、E、G、HS期：A、F、（PC
4、NA不與Cdks結(jié)合，而與聚合酶結(jié)合，促進(jìn)DNA鏈延升）G2/M：A、B1、2主要周期蛋白的類型及作用CyclinsCDKs功能作用底物降解Acdk1/2G2/MRbUbB1/B2cdk1（cdc2）G2/MRbUbD1-3cdk4/6G1/SRbPestEcdk2G1/SRbPest三、細(xì)胞周期素依賴性激酶（CDKs）一組蛋白激酶，產(chǎn)量穩(wěn)定，在周期特定時(shí)間激活，對(duì)底物磷酸化，控制細(xì)胞周期類型人有CDK1-8結(jié)構(gòu)域T-loop存磷酸化位點(diǎn)，ATP結(jié)合點(diǎn)CDKs功能功能CDK+cyclins促進(jìn)細(xì)胞周期CDK+CDKIs抑制細(xì)胞周期結(jié)合位點(diǎn)CDK可逆磷酸化位點(diǎn)在Thr14，Thr161
5、，Tyr15，Thr160殘基CAK（cdk活化激酶）使之磷酸化，抑其活性？Cdc25（celldivisioncycle，M期作用，p80蛋白）使Thr14、Tyr15去磷酸化，維持其活性四、CDK抑制因子（CDKIs）作用機(jī)制：與相應(yīng)的cyclin-CDK復(fù)合物緊密結(jié)合，從而抑制其蛋白激酶活性分類：p21家族p21、p27、p57p16家族p16、p15、p18、p19、p20五、泛素（Ubiquitin）76Aa的小分子蛋白，普遍存在于真核細(xì)胞中，起消化水解蛋白的作用特點(diǎn)：使某些cyclin或cyclin/cdk復(fù)合物按時(shí)就地滅跡，保證同時(shí)活；部份消化暴露蛋白亞基，有利準(zhǔn)確組裝
6、有效cyclin/cdk復(fù)合物，保證快速發(fā)揮功能六、抑癌基因產(chǎn)物p53和pRb均作用于G1/ScheckpointP53在Cdks及Cyclin/Cdk復(fù)合物上游起作用pRb在Cdks及Cyclin/Cdk復(fù)合物下游起作用1、P53蛋白通過(guò)活化p21而抑制Cyclin/Cdk復(fù)合物,使DNA受損傷的細(xì)胞生長(zhǎng)停滯在G1checkpoint通過(guò)與TATA結(jié)合蛋白結(jié)合,抑制c-fos、c-jun、PCNA轉(zhuǎn)錄,抑制細(xì)胞增殖和復(fù)制因子A相互作用,抑制DNA復(fù)制2、Rb蛋白R(shí)b蛋白在大部分G1期,呈低磷酸化形式;在晚G1、S、G2及M期則高磷酸化；在G0期則未磷酸化低磷酸化Rb在G1期與E2F
7、結(jié)合，抑制其反式激活作用；有利于轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合；高磷酸化pRb失去與E2F結(jié)合pRb激活可刺激cyclinD1表達(dá)，抑制p16表達(dá)第三節(jié)、細(xì)胞周期調(diào)控因子與細(xì)胞癌變周期蛋白：D、ECdks：cdk4Cdkis：p21，p27，p15，p16抑癌基因產(chǎn)物：p53，pRb其他分子：TGFb，泛素一、腫瘤中cyclinD1過(guò)度表達(dá)的機(jī)制染色體易位t（11；14）（q13；q32）、倒置inv（11）（p15；q13）和基因重排bcl-1區(qū)基因擴(kuò)增11q13是腫瘤中
