腦腫瘤動(dòng)物模型研究進(jìn)展

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1、腦腫瘤動(dòng)物模型的研究進(jìn)展腦腫瘤動(dòng)物模型的研究進(jìn)展　　　　　　　　　　　　　　　摘要?jiǎng)游锬Ｐ褪茄芯磕[瘤發(fā)病機(jī)制和檢驗(yàn)各種治療方法的有力武器，本文就腦腫瘤動(dòng)物模型的歷史發(fā)展和應(yīng)用前景作一綜述。關(guān)鍵詞腦腫瘤動(dòng)物模型異種移植轉(zhuǎn)基因動(dòng)物　　腦腫瘤目前仍是嚴(yán)重威脅人類健康和生命的疾病，而腫瘤實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型的建立為研究其發(fā)病機(jī)制、生物學(xué)特性和檢測(cè)各種治療方法提供了一種高模擬性工具。自上世紀(jì)以來(lái)，先后建立了化學(xué)物質(zhì)誘發(fā)腦腫瘤模型、病毒誘發(fā)模型、同種以及異種移植模型，隨著現(xiàn)代分子生物學(xué)技術(shù)的發(fā)展，轉(zhuǎn)基因動(dòng)物模型又將成為人們研究的熱點(diǎn)。1.早期腦腫瘤動(dòng)物模型及其局限性1．1自發(fā)性腦腫瘤動(dòng)物模型　　腦腫瘤在哺

2、乳動(dòng)物中的發(fā)病率不一，有報(bào)道狗為0.1-0.5%，SD大鼠（7803只）為0.44%，但另一組41000只SD大鼠中僅發(fā)現(xiàn)38例中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤，在靈長(zhǎng)類動(dòng)物中更為罕見(jiàn)，曾解剖14000只恒河猴和1247只獼猴尸體，未發(fā)現(xiàn)一例腦腫瘤[1]。由于發(fā)病率低，加之自發(fā)瘤的隱匿性及荷瘤動(dòng)物生存期短的特點(diǎn)，自發(fā)瘤模型難以用于臨床。1．2化學(xué)物質(zhì)誘發(fā)模型　　早期使用甲基膽蒽注入鼠腦實(shí)質(zhì)內(nèi)可成功誘發(fā)出腦腫瘤，其中大部分為膠質(zhì)瘤和腦膜肉瘤。在20世紀(jì)70年代，開(kāi)始使用一種合成的致癌物質(zhì)N-亞硝基脲及其衍生物乙基亞硝基脲（ENU）等進(jìn)行腫瘤誘發(fā)實(shí)驗(yàn)。Kostener[2]等將50㎎/㎏的ENU給受孕20

3、天的大鼠一次性靜脈注射后，子代中均出現(xiàn)了中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤，但ENU對(duì)成年鼠誘發(fā)腦腫瘤率較低。亞硝基脲類物質(zhì)誘發(fā)的腦腫瘤在部位、類型、誘導(dǎo)時(shí)間以及惡性程度等方面均有很大差異。　　1．3病毒誘發(fā)模型由于發(fā)現(xiàn)病毒與腦腫瘤的發(fā)病存在一定的關(guān)系，一些學(xué)者試圖使用病毒進(jìn)行腦腫瘤誘發(fā)實(shí)驗(yàn)，核糖核酸病毒（Rous肉瘤病毒）和脫氧核糖核酸病毒（腺病毒）均可誘發(fā)腦腫瘤。Bigner[3]等把濃縮的Rous肉瘤病毒（0.01ml）注射到一種新生犬腦內(nèi)，經(jīng)一段潛伏期后全部發(fā)生膠質(zhì)瘤或肉瘤，而且在動(dòng)物體內(nèi)并未發(fā)現(xiàn)子代病毒，這說(shuō)明病毒的致瘤機(jī)理可能與其復(fù)制無(wú)關(guān)。也有人將AD12病毒直接注入到出生后24小時(shí)的鼠腦實(shí)

4、質(zhì)內(nèi)，經(jīng)過(guò)數(shù)月的潛伏期后就能發(fā)生腦腫瘤，其中大部分為髓母細(xì)胞瘤。Tabuchi[4]則把感染Rous病毒的纖維母細(xì)胞接種到猴的右額葉內(nèi)，73%發(fā)生了腫瘤，主要是肉瘤。病毒誘發(fā)的腦腫瘤可在同種動(dòng)物中連續(xù)傳代，經(jīng)過(guò)克隆后可制成生物特性穩(wěn)定的模型，但其致瘤周期不一，誘發(fā)瘤性質(zhì)差別較大，而且病毒不宜保存，對(duì)人也有一定的傷害作用，從而限制了其應(yīng)用。2．腦腫瘤移植模型同種移植模型較多用于膠質(zhì)瘤的研究。將誘發(fā)的鼠腦膠質(zhì)瘤進(jìn)行體外細(xì)胞培養(yǎng)，形成穩(wěn)定的細(xì)胞系，如C6，9L，BT4A等，再將這些細(xì)胞植入同種大鼠腦內(nèi)，可得到同種移植膠質(zhì)瘤模型。腦腫瘤同種移植模型雖能提高腫瘤的模擬性和統(tǒng)一性，但動(dòng)物腦瘤與人腦

5、瘤相比，在遺傳學(xué)、細(xì)胞動(dòng)力學(xué)和生物學(xué)方面均存在顯著的差異，因而人們將目光更多地投向腦腫瘤異種移植模型?！　∮捎诿庖吲懦夥磻?yīng)的存在，早期多將腫瘤移植于動(dòng)物免疫缺陷區(qū)，如豚鼠眼前房、倉(cāng)鼠頰囊、兔角膜和雞胚絨毛膜等，還有學(xué)者采用藥物、X線照射等方法抑制動(dòng)物免疫反應(yīng)[5]。直到1968年由于免疫缺陷動(dòng)物的發(fā)現(xiàn)，才真正開(kāi)創(chuàng)了腦腫瘤異種移植動(dòng)物模型的時(shí)代，這些動(dòng)物包括T淋巴細(xì)胞功能缺陷的裸小鼠、裸大鼠，B淋巴細(xì)胞功能缺陷的CBA/N小鼠以及T、B淋巴細(xì)胞聯(lián)合缺陷的Lasat小鼠、SCID小鼠等。目前對(duì)于腦腫瘤移植的方法還存在不同意見(jiàn)，主要包括：腦內(nèi)移植、腎包膜下移植和皮下移植。腦內(nèi)移植最接近腫瘤的

6、人體生長(zhǎng)環(huán)境，但其操作復(fù)雜，動(dòng)物感染及死亡率高。近來(lái)有學(xué)者[6]采用立體定向技術(shù)將濃縮的腫瘤細(xì)胞懸液射注入大鼠右基底節(jié)區(qū)，可明顯提高腫瘤的發(fā)生率并減少動(dòng)物損傷，但腫瘤細(xì)胞可沿注射通道向蛛網(wǎng)膜下腔、腦室內(nèi)及顱外播散。Engebraaten[7]等提出用培養(yǎng)的成膠母細(xì)胞瘤組織微塊代替細(xì)胞懸液進(jìn)行移植，成功率可達(dá)87.7-100%，Mccutcheon[8]對(duì)腦膜瘤進(jìn)行的顱內(nèi)移植實(shí)驗(yàn)也獲得了成功。顱內(nèi)移植最大的問(wèn)題在于難以連續(xù)觀測(cè)腫瘤的生長(zhǎng)情況。Medhkour[9]等認(rèn)為裸鼠的腎包膜下血供豐富，不易發(fā)生免疫反應(yīng)，故提出將腦腫瘤移植于此，但需多次切開(kāi)裸鼠腎包膜進(jìn)行觀察，易發(fā)生感染或死亡，而且

7、會(huì)對(duì)腫瘤的生長(zhǎng)產(chǎn)生影響。裸鼠皮下移植模型操作簡(jiǎn)單，便于觀察，是目前應(yīng)用最為廣泛的方法。Jensen等[10]將腦膜瘤細(xì)胞懸液移植于40只裸鼠皮下，所形成皮下腫瘤的組織學(xué)特征和細(xì)胞增殖特性與人類腦膜瘤相似。Malham[11]分別采用細(xì)胞懸液和腫瘤組織塊進(jìn)行了皮下移植實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)后者的成功率要高于前者，他認(rèn)為組織塊含有腫瘤細(xì)胞間質(zhì)，在質(zhì)地、血供、間質(zhì)結(jié)構(gòu)、生長(zhǎng)特性等方面與原腫瘤更為接近。對(duì)于顱內(nèi)其他腫瘤，如髓母細(xì)胞瘤、顱咽管瘤、淋巴瘤等的異種移植模