資源描述：
《扶正祛邪中藥改善腫瘤多藥耐藥新進(jìn)展》由會(huì)員上傳分享，免費(fèi)在線閱讀，更多相關(guān)內(nèi)容在工程資料-天天文庫(kù)。
1、扶正祛邪中藥改善腫瘤多藥耐藥新進(jìn)展 1腫瘤MDR產(chǎn)生機(jī)制 1.1膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白介導(dǎo)的藥物外排泵機(jī)制腫瘤細(xì)胞具有防御性的“藥物外泵”功能，利用橫跨在細(xì)胞膜內(nèi)外的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，將進(jìn)入腫瘤細(xì)胞內(nèi)的化療藥物“泵”到細(xì)胞外，造成細(xì)胞內(nèi)藥物濃度減低，產(chǎn)生MDR。這類(lèi)“藥泵”包括P-糖蛋白(P-gp)，多藥耐藥相關(guān)蛋白(MRP)、肺癌耐藥蛋白(LRP)、乳腺癌耐藥蛋白(BCRP)等。P-gp是一種能量依賴(lài)性藥物輸出泵，它由MDR-1基因編碼，MDR-1基因是目前腫瘤MDR研究熱點(diǎn)〔1〕?！ ?.2酶系統(tǒng)介導(dǎo)的MDR與腫瘤MDR密切相關(guān)的酶有谷胱甘肽轉(zhuǎn)移酶(GST)、拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ(TopoⅡ)、磷酸
2、激酶C(PKC)等。GST主要通過(guò)將谷胱甘肽耦聯(lián)到化療藥物上，增加藥物外流，減少細(xì)胞毒作用。耐藥表型的腫瘤細(xì)胞隨耐藥程度的增加，細(xì)胞內(nèi)GST水平不斷增加，GST高表達(dá)可能是腫瘤MDR的標(biāo)志之一。TopoⅡ是多種抗腫瘤藥物的靶點(diǎn)，TopoⅡ介導(dǎo)的MDR常伴有胞內(nèi)化療藥物濃度的下降，其機(jī)制與TopoⅡ質(zhì)、量和構(gòu)型改變有關(guān)。PKC的生理功能為參與細(xì)胞內(nèi)生物信息的傳遞，在具有MDR表型的腫瘤細(xì)胞中，PKC活化可引起MDR-1基因表達(dá)及P-gp磷酸化，參與腫瘤MDR產(chǎn)生和維持?！ ?.3NF-κB介導(dǎo)的MDRNF-κB異常激活參與MDR的形成。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，放化療均能激活腫 瘤細(xì)胞中的N
3、F-κB，使其維系高水平的激活狀態(tài)，腫瘤細(xì)胞通過(guò)激活NF-κB來(lái)保護(hù)自己免于凋亡，產(chǎn)生對(duì)化療藥物的耐受〔2〕?！ ?.4細(xì)胞凋亡介導(dǎo)的MDR細(xì)胞凋亡與MDR的產(chǎn)生密切相關(guān)，細(xì)胞凋亡可能是大多數(shù)化療藥物作用的最終共同途徑,凋亡受抑及其相關(guān)基因表達(dá)的改變是近年耐藥機(jī)制研究的熱點(diǎn)之一。癌基因Bcl-2過(guò)度表達(dá)和抑癌基因p53缺失或突變都能抑制腫瘤細(xì)胞凋亡，并影響化療藥物對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷，從而產(chǎn)生MDR?！ ?.5鈣通道介導(dǎo)的MDR腫瘤細(xì)胞鈣通道激活促使化療藥物外溢，產(chǎn)生MDR。鈣通道阻滯劑可使耐藥細(xì)胞膜電位升高，恢復(fù)至敏感細(xì)胞的水平，還可結(jié)合P-gp，抑制藥物外溢，改善MDR〔3〕?！?/p>
4、 2扶正中藥對(duì)MDR的治療作用 “瘀滯、痰凝、毒聚、正虛”是腫瘤形成的主要病因病機(jī)。扶正中藥旨在改善腫瘤患者的本虛，增強(qiáng)其抗癌能力，具有良好的改善MDR功效。補(bǔ)骨脂從影響P-gp、細(xì)胞凋亡及鈣通道等方面逆轉(zhuǎn)MDR。補(bǔ)骨脂可增加耐阿霉素人乳腺癌細(xì)胞MCF對(duì)阿霉素的敏感性，其機(jī)制可能與補(bǔ)骨脂從蛋白質(zhì)及mRNA水平使MCF的P-gp表達(dá)下降，增加阿霉素在MCF細(xì)胞中濃度，改善其耐藥性。還可通過(guò)下調(diào)Bcl-2蛋白影響乳腺癌耐藥細(xì)胞凋亡。補(bǔ)骨脂還具有鈣通道阻滯劑作用，逆轉(zhuǎn)急性白血病多藥耐藥〔4〕。人參皂苷單體(Rb1)能逆轉(zhuǎn)白血病多藥耐藥細(xì)胞系(K-562/HHT)的MDR，其機(jī)制也與鈣
5、離子通道阻滯作用有關(guān)。淫羊藿苷具有糾正白血病MDR作用，可誘導(dǎo)HL-60細(xì)胞凋亡，其機(jī)制可能與下調(diào)Bcl-2和c-myc基因mRNA和蛋白表達(dá)水平相關(guān)〔5〕。五味子提取物可能通過(guò)下調(diào)MDR1、MRP水平進(jìn)而逆轉(zhuǎn)K562/DOX細(xì)胞對(duì)阿霉素的耐藥性，增加腫瘤耐藥細(xì)胞對(duì)化療藥物的敏感性〔6〕。參芪扶正注射液可改善K562/ADM多藥耐藥，能明顯下調(diào)Bcl-2的表達(dá)率。四物湯顯示了良好的協(xié)同鈣通道阻斷作用，有效逆轉(zhuǎn)MDR。生脈注射液對(duì)人白血病耐阿霉素細(xì)胞株K562/ADM及人成骨肉瘤多藥耐藥細(xì)胞株R-OS-732對(duì)阿霉素的抗藥性具有部分的逆轉(zhuǎn)效果，其逆轉(zhuǎn)機(jī)制與部分下調(diào)細(xì)胞膜表面P-gp
6、的高表達(dá)有關(guān)。生脈注射液聯(lián)合姑息化療治療耐藥性晚期結(jié)腸癌，結(jié)果顯示外周血淋巴細(xì)胞膜P-gp含量與治療前比較，聯(lián)合生脈組明顯低于單純化療組〔7〕。益氣養(yǎng)陰方由黃芪，白術(shù)，北沙參，天冬等組成，可以顯著提高DDP對(duì)人肺腺癌細(xì)胞A549DDP細(xì)胞的增殖抑制作用，二者協(xié)同具有顯著的誘導(dǎo)A549DDP細(xì)胞凋亡的作用，并使細(xì)胞周期阻滯于G0-G1，逆轉(zhuǎn)A549DDP細(xì)胞對(duì)DDP的凋亡抵抗〔8〕?！ ?驅(qū)邪中藥對(duì)MDR的治療作用 腫瘤具有瘀血、痰濕、熱毒等病邪特征，各類(lèi)驅(qū)邪抗瘤中藥能不同程度改善MDR。 3.1活血化瘀藥與MDR川芎嗪能使K562/ADM對(duì)阿霉素的半數(shù)抑制率降低，細(xì)胞內(nèi)化療藥
7、物濃度升高，細(xì)胞內(nèi)游離鈣的活度降低，其機(jī)制可能為川芎嗪通過(guò)與阿霉素競(jìng)爭(zhēng)性地與P-gp結(jié)合，抑制P-gp作為外流泵的活性。欖香烯能提高膠質(zhì)瘤細(xì)胞耐藥株U251/ADM的胞內(nèi)藥物濃度，具有逆轉(zhuǎn)U251/ADM細(xì)胞耐藥性的作用，這可能與其抑制耐藥基因MDR-1有關(guān)，欖香烯也能通過(guò)調(diào)節(jié)P-gp、MRP和GST的表達(dá)發(fā)揮增敏作用〔9〕。姜黃素可明顯抑制化療藥ADM、5-氟尿嘧啶(5-FU)和順鉑誘導(dǎo)的NF-κB的激活，增強(qiáng)癌細(xì)胞對(duì)化療藥的敏感性，用熒光顯微鏡能觀察到細(xì)胞凋亡的特征性改變。具
