原發(fā)灶不明癌的診治

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1、原發(fā)灶不明癌的診治定義原發(fā)灶不明癌（carcinomaof?unknown?primary?origin，CUP）是一類經(jīng)詳細檢查后腫瘤原發(fā)部位仍不清楚的異質(zhì)性腫瘤。原發(fā)灶不明癌一度被視為特殊類型的腫瘤，臨床多表現(xiàn)為快速進展和播散。在這個治療策略個體化的時代，原發(fā)灶不明癌既是機遇，又是挑戰(zhàn)。流行病學原發(fā)灶不明癌(CUP)約占所有惡性上皮腫瘤3%-5%。CUP分為預后良好組和預后不良組，預后不良組中位生存時間8月，其最佳化療方案尚未確定。CUP的診斷方法包括免疫組化檢查、影像學技術(shù)及基因芯片。尋找原發(fā)灶困難與以下因素

2、有關(guān):1.機體免疫機制控制了原發(fā)灶，原發(fā)灶自行消退；2.原發(fā)灶太小，不能被目前的檢查方法所發(fā)現(xiàn)；3.原發(fā)灶位置隱匿，暫時不易被發(fā)現(xiàn)；4.轉(zhuǎn)移癌的生物學特性與原發(fā)灶不同，使原發(fā)灶尚未發(fā)現(xiàn)，患者就死于轉(zhuǎn)移癌。對原發(fā)灶不明的轉(zhuǎn)移癌的認知現(xiàn)在認為，原發(fā)灶不明癌的特征與其假定來源腫瘤相同，采用已知腫瘤的處理方案治療某些原發(fā)灶不明癌的亞型能夠獲益。原發(fā)灶不明癌甚至可以作為根據(jù)患者基因突變選擇個性化治療的標志。臨床檢查CUP的初步評估包括詳細的病史，完善的體格檢查、實驗室檢查及胸腹盆CT。如常規(guī)檢查未能發(fā)現(xiàn)原發(fā)灶，則需行進一步檢

3、查。18F-FDG-PET檢查對某些患者有重要價值。如有特殊的癥狀或體征要進行骨ECT、頭顱MRI、內(nèi)鏡檢查。影像學檢查在所有原發(fā)灶不明癌的女性病人中，隱性乳腺癌所占的比例不高(4%-8%)，女性腺癌患者應行乳腺鉬靶、MRI檢查排除乳腺癌。核素掃描一般不作為常規(guī)檢查，但有助于評價疾病的范圍，對有骨骼疼痛的病人，骨骼核素掃描對分期有價值。對頸部腫塊為乳頭狀腺癌的病人可行甲狀腺掃描。組織病理學根據(jù)常規(guī)的光學顯微鏡結(jié)果，目前原發(fā)灶不明癌主要分為4種亞型：高中分化的腺癌(50%)低分化癌和未分化癌(30%)鱗狀細胞癌(15

4、%)低分化的惡性腫瘤(5%)在極少數(shù)的情況下，原發(fā)灶不明癌表現(xiàn)為神經(jīng)內(nèi)分泌癌或混合瘤，包括肉瘤，基底細胞和腺鱗癌。免疫組化標志物更有利于確定細胞類型和組織來源細胞角蛋白CK7和CK20是最常用的標志物。CK7主要存在于乳腺、胰腺、肺、膽道、甲狀腺、子宮內(nèi)膜癌；CK20主要在胃腸、泌尿道上皮。84%的低分化轉(zhuǎn)移性鱗癌表達CK5/CK6，而只有21%的非鱗癌達CK5/CK6。此外，35%的膀胱上皮癌和胸膜間皮瘤也表達CK5和CK6。GCDFP15和乳腺珠蛋白診斷乳腺癌。甲狀腺轉(zhuǎn)錄因子1（TTF1）診斷肺癌（CK7陽性，

5、CK20陰性）。TCDX2診斷結(jié)直腸癌（CK7陰性，CK20陽性）WT1和PAX8診斷卵巢癌。腫瘤標志物常見有五種腫瘤標志物在診斷和治療中有潛在價值：人絨毛膜促性腺激素(?-HCG)，與非精原細胞的生殖細胞腫瘤有關(guān)，可用來診斷和隨訪;甲胎蛋白(AFP)，與肝癌和非精原細胞的生殖細胞有關(guān);前列腺特異性抗原(PSA)，與前列腺癌有關(guān)，腺癌或有骨骼轉(zhuǎn)移者PSA升高提示前列腺癌;癌胚抗原(CEA)，CEA升高的UPC病人其原發(fā)灶大多集中在肺、胰腺、卵巢、膽管等;CA-125，常與女性卵巢癌有關(guān)，對原發(fā)灶不明的女性惡性腫瘤病

6、人而言，CA-125升高通常提示用于卵巢癌的化療方案可以用來治療本病。組織來源的分子譜采用DNA微陣列或量化實時聚合酶鏈反應（RT-PCR）分析已知腫瘤的基因發(fā)現(xiàn)，轉(zhuǎn)移腫瘤的分子特征與原發(fā)腫瘤一致?；谶@樣的前提，我們假設組織來源分子譜分析可以用于原發(fā)灶不明癌。組織來源分子譜分析在已知腫瘤中的作用已得到證實，通過對不同類型的腫瘤樣品進行獨立的盲法評估，準確度高達90%。分子和基因分析Tothill等使用包含79個基因片段的微陣列基因數(shù)據(jù)庫，運用分類技術(shù)來明確5種腫瘤類型。Varadhachary等通過定時定量反轉(zhuǎn)錄

7、聚合酶鏈反應(qRT-PCR)測定10個基因的表達，進而明確CUP是否起源于肺、結(jié)腸、胰腺、卵巢等，其準確率達61%。Ma等在578例包含原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶的組織樣本中，測定了22000種基因表達，最終發(fā)明了包含92個基因的qRT-PCR來確定CUP的原發(fā)灶，其準確性達80%以上。但在NCCN指南中，并不推薦常規(guī)使用分子和基因分析技術(shù)，認為尚需前瞻性臨床研究來證實其能提高CUP患者的預后。臨床評估國家綜合腫瘤中心和國家健康機構(gòu)臨床影像學指南推薦，在沒有禁忌癥的情況下，基線胸部、腹部、骨盆增強電腦斷層掃描（CT）是原發(fā)灶

8、不明癌的檢查標準。目前，表現(xiàn)為孤立腋窩淋巴結(jié)腺癌病變的婦女如果乳房X光和超聲的檢查結(jié)果均為陰性，應進行乳房磁共振成像（MRI）檢查。MRI檢查沒有發(fā)現(xiàn)乳腺腫塊的患者乳房切除術(shù)發(fā)現(xiàn)腫瘤的概率極低。有創(chuàng)檢查如纖支鏡，胃鏡，腸鏡等僅適用于有臨床癥狀且影像學和病理異常能夠提示腫瘤來源的患者。無臨床癥狀，臨床和病理學未見異常的患者不適合使用有創(chuàng)檢查以確定腫瘤來源。臨床