瑞芬太尼誘發(fā)痛覺過敏研究新進展

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1、瑞芬太尼誘發(fā)痛覺過敏研究新進展摘要：瑞芬太尼作為較為理想的超短效的阿片類鎮(zhèn)痛藥，起效迅速且消除不依賴輸注時間，被廣泛應(yīng)用于臨床麻醉及疼痛治療的各個領(lǐng)域，但其所引起的痛覺過敏也引起了人們的關(guān)注。隨著對其引起的痛覺過敏作用機制和痛覺過敏的防治措施研究的不斷深入，已由實驗動物和人類健康的志愿者逐漸轉(zhuǎn)向臨床，本文就近年來國內(nèi)外對瑞芬太尼誘發(fā)痛覺過敏發(fā)生的評價和影響因素、作用機制、防治藥物的給藥途徑和最佳劑量的研究進行綜述。關(guān)鍵詞：瑞芬太尼；痛覺過敏；機制；防治瑞芬太尼是一種人工合成的新型超短效μ阿片受體激動劑，起效迅速、作用時間短

2、、消除迅速、連續(xù)輸注無蓄積作用以及代謝不依賴于肝腎功能是其顯著特點，已被廣泛應(yīng)用于臨床麻醉，由應(yīng)用瑞芬太尼所帶來的各種不良反應(yīng)正逐漸引起研究者的關(guān)注。阿片藥物所誘發(fā)的痛覺過敏OIH(opioid-inducedhyperalgesia)是指暴露于阿片藥物的患者出現(xiàn)一種以痛閾降低和(或)對正常疼痛刺激的過激反應(yīng)為特點的皮膚感覺異?，F(xiàn)象。瑞芬太尼起效快、短效的獨特的藥代動力學(xué)特點導(dǎo)致它誘發(fā)的痛覺過敏也明顯頻于、強于其他阿片類藥物。現(xiàn)就近幾年國內(nèi)外瑞芬太尼誘發(fā)痛覺過敏發(fā)生的評價和影響因素、機制及其防治藥物加以綜述。1瑞芬太尼術(shù)后

3、痛覺過敏發(fā)生的評價和影響因素1.1瑞芬太尼術(shù)后痛覺過敏發(fā)生的評價以往的研究在實驗動物和人類健康的志愿者進行，結(jié)果表明，瑞芬太尼可誘發(fā)痛覺過敏。如Celerier[1]研究提示接受瑞芬太尼(0.04mg/kg)持續(xù)泵注30min的切口痛模型大鼠術(shù)后24h開始出現(xiàn)痛覺過敏，并在術(shù)后24～48h迅速達到高峰；Hood等[2]人在志愿者身上使用辣椒素痛敏模型觀察經(jīng)過數(shù)小時瑞芬太尼輸注是否可導(dǎo)致疼痛敏化，認(rèn)為大劑量瑞芬太尼可致痛覺過敏。近幾年更多的研究來自于臨床。痛覺過敏表現(xiàn)為異常疼痛的出現(xiàn)和觸誘發(fā)痛，需和正常的術(shù)后疼痛鑒別，因此設(shè)

4、定痛覺過敏的判斷指標(biāo)較為困難，目前仍未統(tǒng)一。以術(shù)后鎮(zhèn)痛藥劑量是否增加作為痛覺過敏的判斷指標(biāo)，目前存在較大爭議。鄧小明[3]等研究認(rèn)為，與舒芬太尼復(fù)合麻醉相比，瑞芬太尼復(fù)合麻醉不會增加術(shù)后24h內(nèi)舒芬太尼用量；且兩組患者在術(shù)后首次需要鎮(zhèn)痛藥緩解疼痛時體內(nèi)舒芬太尼的效應(yīng)室濃度無差異，提示瑞芬太尼復(fù)合麻醉并不會誘發(fā)患者術(shù)后痛覺過敏。Lahtinen等[4]的觀點支持此研究結(jié)果。而GuignardB等[5]將腹部手術(shù)的病人分為兩組，其中一組接受恒定濃度的地氟醚吸入和瑞芬太尼輸注（根據(jù)需要調(diào)整濃度），而另一組則為恒定的瑞芬太尼濃度（

5、0.1μg/kg/min）和可調(diào)整的吸入地氟醚濃度。前一組的瑞芬太尼濃度平均為0.3±0.2μg/kg/min（明顯高于后一組）。前一組病人的術(shù)后痛覺評分明顯高于后一組，并且前一組病人術(shù)后對嗎啡的需要量也明顯增加。結(jié)果表明手術(shù)中較大劑量的瑞芬太尼會增加手術(shù)后疼痛和嗎啡需要量，提示瑞芬太尼會導(dǎo)致快速阿片耐受和痛覺過敏。Tiraul[6]認(rèn)為丙泊酚麻醉中使用大劑量瑞芬太尼(血漿濃度8ng/ml)比使用小劑量瑞芬太尼(血漿濃度3ng/kg)術(shù)后需要嗎啡鎮(zhèn)痛的時間提前(P0．002)，而需要滴定嗎啡的劑量也明顯增加(P0．05)。

6、以疼痛發(fā)生區(qū)域擴大作為判斷指標(biāo)，SehmidtS[7]研究了接受大劑量瑞芬太尼(0．4μg／kg／min)麻醉行眼科手術(shù)的未成年病人(70min手術(shù)時間)術(shù)后右手腕掌的壓痛耐受閾明顯降低而手術(shù)部位無明顯術(shù)后痛。我國某研究[8]通過參考前人客觀性指標(biāo)如疼痛發(fā)生區(qū)域擴大、VAS評分持續(xù)8分、術(shù)后鎮(zhèn)痛藥劑量增加、肢體保護性動作存在[9]等，將其綜合應(yīng)用使評價更具客觀性和準(zhǔn)確性。其判定方法是：在PACU觀察患者1h，如患者出現(xiàn)：(1)疼痛發(fā)生區(qū)域擴大(入PACU15min用針刺法測創(chuàng)口的疼痛區(qū)域，45min后再次測試如疼痛區(qū)域擴大

7、lcm即為陽性，多個創(chuàng)口手術(shù)以最大創(chuàng)口為測定創(chuàng)口)；(2)創(chuàng)傷局部劇烈的持續(xù)疼痛[視覺模擬評分(VAS)8分安慰劑治療無效，出PACU前使用芬太尼1μg／kg靜注]；(3)觸、冷誘發(fā)痛(分別用干棉球和酒精棉球在疼痛區(qū)域而非創(chuàng)口上輕輕擦拭，如VAS評分增加2分為陽性)；(4)疼痛程度與臨床情況嚴(yán)重不符；(5)肢體保護性動作存在?；蛟谛g(shù)后4、24h兩次隨訪中，出現(xiàn)除上述標(biāo)準(zhǔn)外的表現(xiàn)；(6)VAS評分8分和(7)術(shù)后其他任意時間需麻醉醫(yī)生處理。凡任一觀察點出現(xiàn)上述兩項陽性標(biāo)準(zhǔn)，視為痛覺過敏發(fā)生。結(jié)果為瑞芬太尼誘發(fā)痛覺過敏發(fā)生率為

8、16．1％。1.2瑞芬太尼術(shù)后痛覺過敏的影響因素以往研究中，瑞芬太尼誘發(fā)痛覺過敏的效應(yīng)呈劑量依賴性[7,10]，最新研究[11]通過在雄性大鼠尾靜脈導(dǎo)管輸注瑞芬太尼10分鐘（30μg/kg/min），30分鐘（0.1，1和10μg/kg/min），或120分鐘（0.1，1，3，和10μg/kg/min）