mtss1——候選的腫瘤轉(zhuǎn)移抑制基因

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1、MTSS1——候選的腫瘤轉(zhuǎn)移抑制基因癌細胞浸潤和轉(zhuǎn)移過程極為復(fù)雜，大致可概括為以下過程:腫瘤血管的形成癌細胞從原發(fā)灶脫落與細胞外基質(zhì)、基底膜發(fā)生黏附并降解穿越血管壁進入循環(huán)并到達遠處部位在繼發(fā)部位不斷增殖形成轉(zhuǎn)移灶［1］。腫瘤轉(zhuǎn)移抑制基因（tumormetastasissuppressorgene）是指能抑制自發(fā)以及大體上可見的腫瘤轉(zhuǎn)移而對原發(fā)腫瘤生長無影響的一類基因，在轉(zhuǎn)移性病灶中常通過甲基化或轉(zhuǎn)錄翻譯后修飾等一系列機制表現(xiàn)為表達下調(diào)。腫瘤抑制基因發(fā)生基因突變后，在抑制腫瘤轉(zhuǎn)移的同時還可影響原發(fā)腫瘤的生長。目前只有nm23、KAI1、KISS1、MKK4、BrMS1符合該定義標準，其

2、中最為明確的是nm23和KAI1E。某些基因在動物模型能抑制腫瘤轉(zhuǎn)移，但對原發(fā)腫瘤生長是否有影響仍不清楚，此類基因包括前列腺癌SseCK基因，黑色素瘤gelsolin、CD9、CD63基因及結(jié)腸癌CSK(c．terminalSrekinase)基因［2］?？茖W(xué)家們一直致力于新的腫瘤轉(zhuǎn)移抑制基因的探索。2002年Lee等[3]在轉(zhuǎn)移的膀胱癌中發(fā)現(xiàn)MIM表達缺如，而在不轉(zhuǎn)移的膀胱癌中有表達，所以Lee等認為它是一個候選的腫瘤轉(zhuǎn)移抑制基因。然而后續(xù)的實驗證明,MIM是一個能與Gactin和Factin結(jié)合的支架蛋白，參與細胞骨架的組裝；還有報道顯示MIM參與肝癌的發(fā)生發(fā)展。對于MIM是否

3、真的參與腫瘤的轉(zhuǎn)移抑制人們開始懷疑?，F(xiàn)就MTSS1的發(fā)現(xiàn)、基因的信息、MTSS1的重要結(jié)構(gòu)域及其功能、MTSS1的生物學(xué)功能和其在腫瘤中的研究等方面對這一基因在腫瘤中的作用進行綜述。1MTSS1的發(fā)現(xiàn)2002年Lee等［3］在研究膀胱癌的轉(zhuǎn)移機制時，應(yīng)用改良的mRNA差異展示（differentialdisplay）技術(shù)，分析了從低度惡性到轉(zhuǎn)移的5種膀胱癌細胞系。在鑒別其基因表達的差異時，應(yīng)用隨機引物5′AAAGCTGCGG擴增RNA分離出一個316bp大小的cDNA，它在RT4、5637、HT1376、T24等膀胱癌細胞系中表達，而在轉(zhuǎn)移的膀胱癌細胞系TccSuP中表達喪失。隨后應(yīng)用

4、Northern印跡（NorthernBlot）分析方法驗證了其在不同膀胱癌中的差異表達模式，因此將此基因命名為轉(zhuǎn)移抑制基因——MissinginMetastasis（MIM）。該基因在多種組織包括脾、胸腺、前列腺、睪丸、子宮、結(jié)腸和外周血等中具有廣泛性的表達模式，但在具有轉(zhuǎn)移能力的乳腺癌細胞系（SkBr3）或轉(zhuǎn)移的膀胱癌細胞系(LNCaP,PC3)中均不表達。對其序列分析發(fā)現(xiàn)，這個基因與KIAA0429（GenBankaccession#NM014751）有100%的同源(.ncbi.nlm.nih.gov/)，編碼5.3kb的轉(zhuǎn)錄本（在睪丸組織中表達2.0kb的轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物），NM

5、014751核酸序列包含1068nt的開放閱讀框（openreadingframe，OFR）,預(yù)測有38KDa356aa大小的蛋白產(chǎn)物。蛋白同源性分析發(fā)現(xiàn)它含有1個prolinerich區(qū)和1個Gactin結(jié)合結(jié)構(gòu)域IM可能通過IM在小鼠、秀麗線蟲、果蠅中保守。2003年Mattila等［4］通過同源性比對分析發(fā)現(xiàn)鼠的MIM（mMIM)與人的MIM在氨基酸水平有96%的同源性，同時發(fā)現(xiàn)MIM在小鼠發(fā)育中的心臟、骨骼肌和中樞神經(jīng)系統(tǒng)有強表達，mMIM與肌動蛋白結(jié)合調(diào)控肌動蛋白纖維的組裝。認為其他含有IM可能也是細胞骨架組裝與細胞信號通路之間的橋梁。2003年IMB，其C端有3

6、56aa與MIM一致，或者說MIM是MIMB小的變異體。鼠的MIM同源者mMIM定位在胞質(zhì)中。MIMB和mMIM通過IM調(diào)控細胞骨架的動態(tài)可以參與細胞及細胞間基質(zhì)相互作用，這些都是對細胞侵襲和轉(zhuǎn)移很重要的行為。由于當時研究膀胱癌的PCR引物和Northern探針不能將MIM和MIMB區(qū)分，所以MIM和MIMB分別對于膀胱癌的重要性并不是很清楚。2MTSS1基因MTSS1位于染色體8q24.1，編碼5.3kb的轉(zhuǎn)錄本，最大變異體蛋白產(chǎn)物全長755aa。16～237aa是IMD［aconserveddomaincalledIRSp53（Insulinreceptortyrosine

7、kinasesubstratep53）/MIMdomain］。在NCBI是這樣描述的：N端胰島素受體酪氨酸激酶底物P53的螺旋結(jié)構(gòu)，是進化上保守的Factin結(jié)合結(jié)構(gòu)域，參與偽足的形成。258、261、272、315、316、526、569這7個位置的氨基酸為磷酸絲氨酸（phosphoserine）。727～744aa是D之間（圖1）。圖1MTSS1肽鏈各結(jié)構(gòu)域位置圖3蛋白結(jié)構(gòu)域和功能目前已知MTSS1有3個結(jié)構(gòu)域，包括D。P受體抑制子）異