2羥戊基苯甲酸鉀

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1、2羥戊基苯甲酸鉀類別：化學(xué)藥品第1.1類適應(yīng)癥：缺血性腦血管病劑型：片劑（規(guī)格100mg/片）和凍干粉針（規(guī)格50mg/支）進(jìn)度：已獲臨床批件，I期臨床試驗(yàn)進(jìn)行中。知識產(chǎn)權(quán):已經(jīng)申請國內(nèi)國際化合物專利，中國、俄羅斯和韓國已經(jīng)獲得專利授,歐洲、美國、日本、巴西、加拿大、印度、印尼和以色列專利正在實(shí)審階段。中國ZL01109795.7（2006.3.1）俄羅斯2305092（2007.4.13）韓國756470(2004.12.17)轉(zhuǎn)讓方式：國內(nèi)市場已轉(zhuǎn)讓，現(xiàn)尋求國際技術(shù)轉(zhuǎn)讓研究背景：腦血管疾?。X卒中）為腦血管阻塞或破裂引起腦部血流受阻所致病癥，分缺血性腦卒中和出血性腦卒中。據(jù)報(bào)道我

2、國城鎮(zhèn)和鄉(xiāng)村人群抽樣調(diào)查結(jié)果表明，年發(fā)病率分別為219/10萬和185/10萬，死亡率為116/10萬和141.8/10萬，且趨年輕化。我國每年新發(fā)腦卒中病人約150~200萬人，其中缺血性腦卒中約占腦卒中病例的60~80%。1992年我國城鄉(xiāng)人口死亡原因中，腦卒中均排在第二位，占死亡總?cè)藬?shù)的21.13%和16.18%。北京地區(qū)缺血性腦卒中的比例1999年達(dá)81.6%。我國死于腦血管病多于死于心臟病及癌癥，位于三大死因之首。腦卒中不但以高發(fā)病率、高死亡率、高致殘率危害人民健康，而且在存活下來的占80%的中風(fēng)患者中，僅有10%左右能完全恢復(fù)正常功能，絕大多數(shù)患者都留有偏癱，失語等后遺癥

3、，從而對社會及家庭造成極嚴(yán)重的負(fù)擔(dān)。其它國家的狀況也大致相似。因此對腦血管病的防治為全社會所關(guān)注。各國藥物學(xué)家和醫(yī)療專家及各方力量（政府、社會團(tuán)體）將研發(fā)防治腦血管病的藥物視為迫切使命，但國內(nèi)外尚無理想的治療藥物。我們在前期研究抗輕、中度急性缺血性腦卒中新藥消旋3-正丁基苯酞（dl-NBP，商品名“恩必普”）基礎(chǔ)上，利用前藥原理深入研發(fā)出具有自主知識產(chǎn)權(quán)的前藥消旋2-（α-羥基戊基）苯甲酸鉀（dl-PHPB）原料藥、片劑和凍干劑，以克服丁苯酞存在的不足，增加治療急性缺血性腦血管病藥物的新品種、擴(kuò)大適應(yīng)癥，適用于從輕度至重度急性缺血性腦血管病患者的治療。dl-PHPB為原研發(fā)品種，是針

4、對dl-NBP的不足（油狀化合物，制備工藝?yán)щy，給藥途徑的局限性，專利保護(hù)不完全等）而設(shè)計(jì)發(fā)明的，在理化性質(zhì)的等方面有極大的改進(jìn)（水溶性極好，制備工藝簡單，專利保護(hù)完全等）。dl-PHPB可作為凍干粉針劑，為臨床病人急救提供新的治療途徑和贏得寶貴的時(shí)間。同時(shí)臨床前藥代動(dòng)力學(xué)研究顯示dl-PHPB無論靜脈或口服在體內(nèi)均能迅速和完全地轉(zhuǎn)化為dl-NBP?？诜l-PHPB后，體內(nèi)dl-NBP的相對生物利用度較直接口服dl-NBP明顯提高（大鼠提高40%，犬提高100%）。表明dl-PHPB較dl-NBP口服的吸收利用有較大的改善。因此，dl-PHPB無論在制備工藝，化學(xué)性質(zhì)，制劑，口服生

5、物利用度和專利保護(hù)上均優(yōu)于dl-NBP。藥理毒理研究證明dl-PHPB與dl-NBP相比是一個(gè)安全、有效、可控的治療急性缺血性腦血管病藥物，具有良好的應(yīng)用前景。研究進(jìn)度：一、藥學(xué)研究:1化學(xué)合成：采用已成熟的并已達(dá)工業(yè)化水平的消旋丁基苯酞（dl-NBP）合成路線，再將NBP經(jīng)堿性開環(huán)（收率80%以上）制備dl-PHPB。終產(chǎn)品dl-PHPB的合成及純化在實(shí)驗(yàn)室中可達(dá)0.5~1.0Kg水平，收率高、重復(fù)性好、產(chǎn)品質(zhì)量可控，所含雜質(zhì)已確證。整個(gè)合成過程中設(shè)備投入不多，可自制或購買，無特殊要求；所需原材料、試劑、溶劑價(jià)廉易得，整體成本較低。且整個(gè)工藝流程簡捷、方便、安全，三廢較少且易于處理

6、。2質(zhì)量控制：對多批中試樣品進(jìn)行質(zhì)量研究，在此基礎(chǔ)上建立了質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案，此標(biāo)準(zhǔn)草案能對產(chǎn)品生產(chǎn)過程進(jìn)行良好控制和成品質(zhì)量控制。根據(jù)本品合成工藝中可能帶入的雜質(zhì)和本品的自身穩(wěn)定性，建立了本品的有關(guān)物質(zhì)檢測方法，達(dá)到對本品純度進(jìn)行嚴(yán)格控制的目的；根據(jù)本品合成工藝用到的有機(jī)溶劑，建立了殘留溶劑的測定方法，達(dá)到有效控制殘留溶劑的目的；多批產(chǎn)品的數(shù)據(jù)積累結(jié)果表明產(chǎn)品的質(zhì)量是可控的。穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果說明本品符合運(yùn)輸、存儲和使用過程中的要求。藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案建立與合成工藝、質(zhì)量研究、穩(wěn)定性研究具有相關(guān)性。本品能夠達(dá)到工藝穩(wěn)定、質(zhì)量可控的目的。對本品（原料藥）進(jìn)行了細(xì)菌內(nèi)毒素限量檢查，并對方法進(jìn)行了驗(yàn)

7、證，故全檢的產(chǎn)品不僅可作口服片劑的原料藥，也可作注射用凍干劑的原料藥之用。3劑型與規(guī)格dl-PHPB為化學(xué)合成原料藥，屬急性缺血性腦血管病的神經(jīng)保護(hù)劑。其原料藥可制成凍干粉針劑和片劑。凍干粉針劑：適用于中、重度急性缺血性腦血管病；片劑：適用于輕、中度急性缺血性腦血管病。凍干粉針劑：注射用羥戊基苯甲酸鉀，規(guī)格50mg片劑：羥戊基苯甲酸鉀片，規(guī)格100mg二、藥理毒理研究：1藥效學(xué)研究：臨床前藥效學(xué)研究結(jié)果顯示，dl-PHPB的抗腦缺血及相關(guān)的藥效學(xué)作用與dl