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1、復旦大學博士學位論文可注射的生物降解水凝膠姓名：朱文申請學位級別：博士專業(yè)：高分子化學與物理指導教師：丁建東20031108復口人學博J‘學位論史摘要組織工程是世紀之交以來科學技術界的一個新的學科生長點。它將是2l世紀外科學的一次革命。生物材料是組織工程的關鍵技術之一。本博士論文的主題為一種組織工程材料——可注射性聚合物水凝膠。相比預塑形的多孔支架，可注射性水凝膠具有不需要動用手術刀、可以根據(jù)被填充的組織空腔的任意復雜形狀而凝膠化成型等優(yōu)點，是組織工程中一個出現(xiàn)較晚、但很有特色的一類材料。可注射性組織工程材料的范例是PEO．PP
2、O—PEO三嵌段共聚物(即所謂Pluronics)水凝膠。該材料已經(jīng)被美國大范圍申請專利保護。為了取得有特色的生物材料研究，我們經(jīng)與從事組織工程的組織構建工作的醫(yī)生深入交流而認識到：現(xiàn)有的Plurouics材料用于組織工程時，存在著降解速率難以控制和凝膠化后易于在組織培養(yǎng)液中再次溶解的缺點。因此，本論文采用了化學凝膠的手段。考慮到該類生物材料的未來用途，該化學凝膠被設計成可以注射之后在人體環(huán)境中交聯(lián)、同時又能夠在人體環(huán)境中可控降解。我們希望將來實現(xiàn)這樣的一條思路：將可降解的、親水的大分子單體與細胞懸液以及細胞生長因子混合，通過注
3、射的方法可將可流動的混合懸液注入體內(nèi)缺損部位，在體溫下使大單體溶液原位交聯(lián)從而將細胞包裹固定，交聯(lián)后形成的水凝膠起到細胞多孔支架的作用；隨著細胞分泌胞外基質(zhì)，凝膠的逐步降解，新的組織逐漸形成，達到修復組織缺損的目的。雖然我們目前尚未進展到從事動物實驗的階段，但是。本論文所有的化學和生物學工作都是在充分考慮將來應用目的的前提下、圍繞者上述可降解的化學交聯(lián)水凝膠而展開。據(jù)我們所知，系統(tǒng)地研究上述材料在國際上也不多。在研究工作中，我們還產(chǎn)生了一些國際創(chuàng)新的思路。本論文的主要工作和創(chuàng)造性研究為：(一)基于可降解大單體的化學交聯(lián)凝膠以及制
4、各技術。本文以被FDA批準可用于體內(nèi)的親水性聚合物為主體，共價結合被FDA批準的可用于體內(nèi)的可降解的寡聚物，再共價連接可聚合基團得到可交聯(lián)反應的大分子單體。我們以親水性聚合物(PEG和Pluronics)為主體，結合可降解的寡聚酯，酰氯化后得到可交聯(lián)反應的大分子單體。首先采用氧化一還原引發(fā)體系，過硫酸鹽為引發(fā)劑，四甲復口人學博lj學位論文摘要基乙二胺(TEMED)為加速劑，大分子單體水溶液在體溫(37。C)下形成了水凝膠?？紤]到作為一種潛在的可注射性組織工程材料的要求，本文系統(tǒng)研究了可注射性化學交聯(lián)水凝膠的制備條件、降解性能、力
5、學性能、溶脹度和吸水率等物理特性。例如：經(jīng)多次實驗，我們掌握了通過控制引發(fā)劑和加速劑濃度使凝膠化時ff
6、'j適宜注射操作的制備條件；當條件合適時，37℃水介質(zhì)條件下的凝膠化過程中，體系溫度僅升高0．6℃，因此，原位聚合并不產(chǎn)生嚴重的熱效應；經(jīng)流變儀測量，我們發(fā)現(xiàn)所得到的水凝膠的力學性能高于相應的Pluronics水凝膠；在模擬體液的PBS緩、淬液和37"C條件下，我們從實驗上驗證了所得到的化學凝膠的可降解性，并且降解速率可以根據(jù)制備大單體時所引入的可降解寡聚酯的類型和長度加以大范圍調(diào)節(jié)，以適應將來征對不同組織的需要，等等。(二)
7、新型可降解化學凝膠的細胞相容性評價以及凝膠的改性。本論文從事了體細胞的培養(yǎng)以及上述新型材料的生物相容性評價工作。實驗中以鼠3T3細胞為主，還部分采用了人胚胎軟骨細胞和狗骨髓基質(zhì)干細胞。發(fā)現(xiàn)所制各的材料具有一定的細胞毒性。經(jīng)對于所加入的試劑的逐一排查，我們發(fā)現(xiàn)：氧化還原引發(fā)體系中的加速劑是導致細胞毒性的首要原因。為此，我們采用了光引發(fā)體系，使毒性大大降低，而可降解化學凝膠的優(yōu)點并未喪失。此外，不論是何種引發(fā)體系，所得到的水凝膠均導致細胞不粘附。但是，凝膠降解后，無論是種植在凝膠表面的細胞還是包裹在凝膠內(nèi)部的細胞均仍然保持活性，表明
8、該凝膠本身無細胞毒性。為了提高凝膠的細胞粘附性，我們還試圖基于現(xiàn)代分子生物學對于細胞粘附機理的認識、從分子設計的角度對于凝膠進行生物活性化改性。初步工作表明：同未改性的水凝膠相比，3T3成纖維細胞在紫外光引發(fā)交聯(lián)的賴氨酸和RGDS多肽改性水凝膠薄膜表面上的粘附性能有了一定程度的改進，但尚待進一步提高。(三)新型可降解的智能水凝膠、尤其是凝膠微粒的制備和初步研究。在國際上首次采用反相懸浮聚合方法與上述大單體技術相結合，提出并實現(xiàn)了制備一種新型的溫敏性可降解化學交聯(lián)水凝膠微粒。初步研究了制備條件對于微凝膠的影響。我們通過實驗證實了所
9、得到的凝膠微粒具有溫敏性和可降解性，其降解速率可控，體積變化呈現(xiàn)LCST的轉(zhuǎn)變特征，其相轉(zhuǎn)變溫度介于冰箱冷藏溫度和人11復口人學博{+學位論文摘要體溫度之I刈。(四)基于上述微凝膠的新型蛋白質(zhì)藥物緩釋載體的思路和初步嘗試。上述微凝膠制各的動機在于試圖將來用于包裹
