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《論高同型半胱氨酸血癥與出生缺陷》由會(huì)員上傳分享，免費(fèi)在線閱讀，更多相關(guān)內(nèi)容在學(xué)術(shù)論文-天天文庫。
1、論高同型半胱氨酸血癥與出生缺陷 近年來研究證明，高同型半胱氨酸血癥是誘發(fā)胎兒血管疾病和出生缺陷(birthdefectsBD)的一個(gè)獨(dú)立的危險(xiǎn)因素,并認(rèn)為同型半胱氨酸（homocysteineHCY）代謝異常在先天性心臟病(congenitalheartdefects,CHD)的發(fā)病機(jī)制中起著重要的作用[1]?！ ?HCY的代謝 HCY于飲食中攝取的蛋氨酸，是在肝臟、肌肉及其它一些組織中由蛋氨酸脫甲基生成的一種含硫氨基酸，是蛋氨酸在機(jī)體幾乎所有組織中的代謝中間產(chǎn)物，它為體內(nèi)許多物質(zhì)提供甲基。HCY在正常人體內(nèi)主要是以蛋白質(zhì)結(jié)合形
2、式存在，游離的HCY很少。其具體的代謝過程如下： 1.1HCY再次甲基化生成甲硫氨酸，完成甲硫氨酸循環(huán)。在這一過程中，HCY在5-甲基四氫葉酸轉(zhuǎn)移酶(又稱甲硫氨酸合成酶MS)及甲基鈷胺素（維生素B12的活化形式）催化下,由5-甲基四氫葉酸提供甲基，這個(gè)反應(yīng)可在多種組織中發(fā)生。5-甲基四氫葉酸來自葉酸代謝，由5,10-亞甲基四氫葉酸還原酶（MTHFR）催化5,10-亞甲基四氫葉酸生成5－甲基四氫葉酸,在這一過程中,MTHFR需要FDA（維生素B2的活化形式）作為輔酶?！ ×碛胁糠諬CY以甜菜堿做為甲基供體，在甜菜堿-同型半胱氨酸甲基轉(zhuǎn)移
3、酶(BHMT)的催化下進(jìn)行再甲基反應(yīng)生成甲硫氨酸?！ ?.2轉(zhuǎn)硫基：HCY可與絲氨酸縮合生成胱硫醚，此過程需要胱硫醚β合成酶(CBS)的催化及5-磷酸-吡哆醛（維生素B6的活化形式）做為輔酶。HCY與絲氨酸生成胱硫醚后，可在Y-胱硫醚酶的作用下代謝為半胱氨酸和a-酮丁酸，最終氧化分解產(chǎn)生硫酸根?！ ?.3HCY可以直接釋放到細(xì)胞外液。因此，HCY代謝受上述各種酶的活性及血清葉酸、維生素B6、維生素Bl2濃度的影響?！ ?.高HCY血癥產(chǎn)生的產(chǎn)生 2.1遺傳因素 基因突變將導(dǎo)致HCY代謝途徑中酶活性的降低，使HCY水平上升?！ ?
4、.1.1CBS是HCY代謝中重要的限速酶。在CBS的變異中，人們研究最早和最深入的是C833T、G919A，兩個(gè)位點(diǎn)的變異均發(fā)生在第8外顯子，當(dāng)?shù)?外顯子833位上的C轉(zhuǎn)換為T時(shí)，肽鏈的第287位的異亮氨酸轉(zhuǎn)換為蘇氨酸，第8外顯子的919位上的G轉(zhuǎn)換為A時(shí)，肽鏈的第307位的絲氨酸轉(zhuǎn)換為甘氨酸，其中833位的突變影響了酶與PLP的結(jié)合力，臨床表現(xiàn)為患者對(duì)VitB6治療敏感，上述兩種變異均造成了CBS的酶活性中心空間構(gòu)象的改變，從而引起酶功能的降低，血中HCY濃度嚴(yán)重升高[2]。 2.1.2MTHFR基因定位于染色體1P36.3上,cD
5、NA全長2.2kb。正常的MTHFR活性對(duì)于防止HCY積聚有重要作用。近年來對(duì)MTHFR熱敏感性多態(tài)性的研究很多，當(dāng)?shù)?77位核苷酸C轉(zhuǎn)換為T時(shí)，其編碼的氨基酸由頡氨酸替代了丙氨酸，可使該酶耐熱性及活性下降，從而導(dǎo)致HCY轉(zhuǎn)變?yōu)榈鞍彼?甲硫氨酸)的過程出現(xiàn)障礙，造成血HCY濃度升高[3]?！ ?.1.3甲硫氨酸合成酶基因（MS）定位于染色體1q43,已知的人類MS基因突變有十余種,A2756G位點(diǎn)變異可導(dǎo)致919位密碼子D→G的缺失突變，使編碼的天冬氨酸置換為甘氨酸。由于該密碼子編碼的氨基酸位于酶活性區(qū)域，因此推測該位點(diǎn)突變可能通過改變
6、蛋白質(zhì)的二級(jí)結(jié)構(gòu)使MS活性減弱，從而發(fā)生高HCY血癥，影響胚胎期心血管等多個(gè)器官、系統(tǒng)的發(fā)育[4]?！ ?．1．4在葉酸代謝、甲硫氨酸利用、轉(zhuǎn)甲基作用中，S-腺苷甲硫氨酸通過甘氨酸－甲基轉(zhuǎn)移酶（GMNT）的催化將甲基轉(zhuǎn)移給甘氨酸生成肌酸，而GMNT的活性也受5-甲基四氫葉酸的抑制。在這個(gè)過程中，GMNT是關(guān)鍵的調(diào)節(jié)蛋白，它的結(jié)構(gòu)或功能異?？赡芤餒CY代謝異常，從而導(dǎo)致HCY血癥。研究顯示，GMNT1298C-T多態(tài)性會(huì)影響血漿HCY濃度[5]?！ ?.2生理因素 血漿HCY水平與性別、年齡、種族、營養(yǎng)水平、飲食習(xí)慣等均有關(guān)。年齡越大
7、血漿HCY水平越高。血漿HCY水平隨年齡呈明顯的線性增長趨勢，到60-65歲左右，增長速度更快，平均每10年血漿HCY的水平增長10％(1μmol/L)。血漿HCY水平存在男女性別差異，絕經(jīng)前婦女HCY水平低于男性，但婦女絕經(jīng)后與男性無差別，可能與雌激素調(diào)節(jié)HCY的代謝有關(guān)?！ ?.3病理因素 體內(nèi)葉酸、維生素B12、維生素B6缺乏是形成高HCY血癥重要的原因。而當(dāng)腎功能不全時(shí)，肌苷清除率和腎小球?yàn)V過率下降可使HCY增高。 3．HCY致出生缺陷的機(jī)理 3.1HCY與神經(jīng)嵴細(xì)胞的遷移 在致畸形實(shí)驗(yàn)中,不同的研究者誘導(dǎo)出了神經(jīng)管
8、畸形和心臟畸形[1，6，7]。雖然兩者在空間和發(fā)育時(shí)間上都有差別，但在起源上它們緊密相關(guān)。神經(jīng)嵴細(xì)胞同時(shí)參與了神經(jīng)管的閉合及心臟流出道的形成。HCY選擇性地作用于神經(jīng)外胚層的特定部位，影響了神經(jīng)嵴細(xì)胞的分化
