阿爾茨海默病研究進(jìn)展

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1、阿爾茨海默病的研究進(jìn)展程詩萌劉建英冷大亮張藝瑤高良才*（華東師范大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院上海200241）摘要阿爾茨海默?。ˋlzheimer’sdisease,AD），俗稱老年性癡呆，是常見的神經(jīng)退行性疾病。近年來關(guān)于該病的病因和治療取得了不少突破性的進(jìn)展，本文對此作一介紹。關(guān)鍵詞阿爾茨海默病乙酰膽堿Beta-淀粉樣蛋白隨著經(jīng)濟(jì)和醫(yī)療衛(wèi)生等各項事業(yè)的發(fā)展，人口老齡化越來越嚴(yán)重。AD已經(jīng)成為嚴(yán)重危害老年人健康的一大殺手。據(jù)統(tǒng)計，目前全世界已有超過2600萬名AD患者。一項最新研究表明，到2050年，AD患者的人數(shù)將達(dá)到1.06億。發(fā)病率如此之高的疾病究竟是怎么產(chǎn)生的，世界各地的科學(xué)家們幾十年來的研究

2、都找到哪些辦法來抑制它呢，本文將對阿爾茨海默病的研究進(jìn)展做一介紹。1AD發(fā)病機(jī)制AD是一類以進(jìn)行性認(rèn)知障礙和記憶力損傷為主要臨床表現(xiàn)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性病變。其顯著的神經(jīng)組織學(xué)病理特征為:大腦皮質(zhì)和海馬神經(jīng)細(xì)胞外β-淀粉樣蛋白(Aβ)沉積形成的老年斑和腦神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)tau蛋白異常聚集形成神經(jīng)元纖維纏結(jié)。其發(fā)病機(jī)制比較復(fù)雜，目前主要有“膽堿能學(xué)說”和“β-淀粉樣蛋白學(xué)說”。1.1膽堿能學(xué)說乙酰膽堿（ACh）是腦組織中重要的神經(jīng)遞質(zhì),其含量減少會造成腦組織的功能紊亂。研究發(fā)現(xiàn),AD患者基底前腦區(qū)的膽堿能神經(jīng)元減少,導(dǎo)致Ach的合成、儲存和釋放減少,進(jìn)而引起以記憶和識別功能障礙為主要癥狀的一系列臨床

3、表現(xiàn)。同時,AD患者腦脊液和腦組織中膽堿乙酰轉(zhuǎn)移酶、乙酰膽堿酯酶和乙酰膽堿的功能均有不同程度的損害[1]。形態(tài)學(xué)研究也證實AD患者腦內(nèi)膽堿能神經(jīng)元存在缺失和變性?；谝陨涎芯靠茖W(xué)家提出了AD的膽堿能損傷學(xué)說。1.2β-淀粉樣蛋白（Aβ）學(xué)說Aβ是老年斑的主要成分，由分泌酶裂解淀粉樣蛋白前體蛋白(APP)產(chǎn)生，是人體代謝的正常產(chǎn)物之一。Aβ沉積的形成主要表現(xiàn)在兩個方面：1.21Aβ的生成增多正常情況下,Aβ保持產(chǎn)生與降解的平衡狀態(tài),但在某些病理條件下,如基因突變、細(xì)胞輕微損傷,這一平衡被打破,經(jīng)過β-和γ-分泌酶途徑水解的βApp過多，產(chǎn)生Aβ1-42和Aβ1-40。Aβ1-42具有很強(qiáng)的聚集

4、傾向，更易沉積，是主要的致病形式。1.22Aβ的降解障礙Iwata等發(fā)現(xiàn)neprilysin基因編碼的一種蛋白質(zhì)分解酵素酶和Aβ的降解有關(guān)[2]。此外，α2巨球蛋白基因編碼的α2巨球蛋白也是一種能調(diào)節(jié)Aβ降解和清除的蛋白酶抑制劑。當(dāng)此基因發(fā)生突變時Aβ的清除減慢，從而導(dǎo)致Aβ的沉積。大量體內(nèi)及體外研究均證實Aβ的神經(jīng)毒性是造成AD神經(jīng)退行性病變的主要機(jī)理之一[3]，其可能的機(jī)制為觸發(fā)氧化應(yīng)激、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡、激活神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞誘發(fā)炎性級聯(lián)反應(yīng)、引起突觸功能障礙、導(dǎo)致中樞膽堿能損害、加速tau蛋白異常磷酸化等[4]。Aβ在大腦中的過量生成和聚集，沉積可引起鈣穩(wěn)態(tài)失衡[5]，自由基大量產(chǎn)生，激活炎性

5、因子，引起腦組織局部炎癥等一系列反應(yīng)，導(dǎo)致突觸減少，神經(jīng)網(wǎng)被破壞，繼而出現(xiàn)中樞整合功能異常。2AD相關(guān)的基因編碼載脂蛋白E的基因ApoE是科學(xué)家發(fā)現(xiàn)的第一個跟AD有關(guān)的基因。它有ε2，ε3和ε4三個共顯性等位基因，其中ε4與AD關(guān)系密切。1993年Corder等人正式報導(dǎo)了ApoE與AD的關(guān)系[6]。ApoE是位于第19號染色體上的一個載脂蛋白，在神經(jīng)系統(tǒng)中,ApoE對神經(jīng)的生長修復(fù)起作用，其結(jié)構(gòu)基因位點存在多態(tài)性[7]。此后很長時間科學(xué)家都沒找到新的相關(guān)基因，直到2009年英法科學(xué)家新發(fā)現(xiàn)３種與阿爾茨海默氏癥有關(guān)的基因，分別名為CLU，PICALM，CR1[8]。據(jù)報道１０％的AD病例可能

6、與CLU基因有關(guān)，９％與PICALM有關(guān)，４％與CR1有關(guān)。２０％至２５％的病例與最早發(fā)現(xiàn)的基因APOE有關(guān)。3AD治療方案研究現(xiàn)狀A(yù)D病人腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)水平明顯下降，尤以乙酰膽堿（Ach）水平的降低最為明顯，以此為依據(jù)CoyleJT等提出膽堿能假說作為治療AD的理論依據(jù)[9]。圍繞Ach水平調(diào)節(jié)的治療方案主要有膽堿酯酶抑制劑及毒蕈堿(M)受體激動劑的應(yīng)用。乙酰膽堿酯酶抑制劑（AchEI）通過抑制膽堿酯酶來調(diào)控Ach的分解，從而使Ach水平上升來治療AD。目前研究較多的AchEI有他克林(Tacrine)、多奈哌齊(Donepezil)、利斯的明(Rivastigmine)、加蘭他敏(Gala

7、ntamine)以及國內(nèi)首個抗AD藥物石杉堿甲(HuperzineA)等。但是，AchEI作為治療AD的藥物，只能緩解AD癥狀，還不能徹底治愈。毒蕈堿(M)受體激動劑能直接興奮膽堿受體,而且對β淀粉樣前體蛋白的代謝和tau蛋白的磷酸化起到一定的作用[10]，M受體中位于突觸前膜的M2受體對ACh的釋放起負(fù)反饋調(diào)節(jié)作用,受膽堿能神經(jīng)纖維退變的影響較大,因此,主要位于突觸后膜的且不受膽堿能神經(jīng)纖維退變影響的M1受