阿爾茨海默病.ppt

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1、鄧唯慧，戴悅不同聚集狀態(tài)的Aβ寡聚體在阿爾茨海默病發(fā)生中的作用機制研究進展阿爾茨海默病(Alzheimer’sdisease，AD)是一種以智力損害和認知障礙為主要臨床表現(xiàn)的神經(jīng)退行性疾病．AD的發(fā)病因素和發(fā)病機制十分復雜，國際上對AD多年的研究提出幾種假說，其中以β淀粉樣蛋白(β-amyloid，Aβ)為AD主要致病因子的Aβ假說一直占據(jù)重要地位Aβ可以分為單體、寡聚體和纖維狀Aβ，其中寡聚體Aβ是導致AD中認知功能障礙和神經(jīng)退變的主要因素．Aβ寡聚體又可以細分為不同的聚集狀態(tài)，不同聚集狀態(tài)的Aβ寡聚體在AD發(fā)生發(fā)展過程中起到的作用不同．本次主要綜述幾種不同聚集

2、狀態(tài)的寡聚體在AD發(fā)病中的作用及機制AD的病因及發(fā)病機制尚未闡明，主要病理學特癥為神經(jīng)元丟失、tau蛋白異常磷酸化造成的神經(jīng)纖維纏結(jié)(neurofibrillarytangles，NFT）和β淀粉樣蛋白沉積形成的老年斑(senileplaque，SP)．神經(jīng)原纖維增粗扭曲形成纏結(jié)，多見于較大的神經(jīng)元，尤以海馬、杏仁核、顳葉內(nèi)側(cè)，額葉皮質(zhì)的錐體細胞最為多見，這一變化是神經(jīng)元趨于死亡的標志。β-淀粉樣蛋白在大腦沉積形成淀粉樣斑塊，俗稱“老年斑”Aβ寡聚體與N-甲基-D-天冬氨酸受體(N-methyl-D-asparticacidreceptor，NMDAR)結(jié)合可以升

3、高神經(jīng)細胞內(nèi)Ca2+濃度，導致細胞內(nèi)氧化應激增加、樹突棘缺失，甚至引起神經(jīng)細胞死亡；Aβ寡聚體與α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異惡唑受體(α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole-propionicacidreceptor，AMPAR)結(jié)合后，使AMPAR活性降低，促進AMPAR的胞吞和酶解，干擾長時程增強(longtermpotentiation，LTP)的誘導和維持，造成認知功能障礙Aβ寡聚體與神經(jīng)元表面的胰島素受體(insulinreceptor，InsR)結(jié)合，起到類似于胰島素抑制劑的作用，影響與LTP相關(guān)的激酶及磷

4、脂?；〈?3-蛋白激酶(phosphatidylinositol3-kinase，PI3K)的活性，損害PI3K-Akt通路，造成神經(jīng)元樹突棘缺失，干擾LTP的維持，損傷小鼠空間記憶；Aβ寡聚體作用于神經(jīng)生長因子受體(nervegrowthfactorreceptor，NGFR)受其濃度的影響，當Aβ寡聚體濃度為20nmol/L時，具有與神經(jīng)生長因子類似的作用，能增強轉(zhuǎn)錄因子NF-κB的活性、促進樹突的生長，但當Aβ寡聚體濃度為500nmol/L時，則損害PI3K/Akt通路，抑制神經(jīng)細胞的生長，干擾海馬長時程增強，作用與NGFR拮抗劑相似．Aβ寡聚體還能夠引起

5、膠質(zhì)細胞產(chǎn)生腫瘤壞死因子α(tumornecrosisfactor-α，TNF-α)，參與細胞內(nèi)的炎癥反應．如上所述寡聚體Aβ在AD發(fā)病中起了重要的作用．隨著阿爾茨海默病的研究不斷深入，Aβ寡聚體根據(jù)分子質(zhì)量和聚集狀態(tài)的不同可以進一步的分為：二聚體三聚體Aβ*56Aβ來源的可溶性配體(Aβ-deriveddiffusibleligands，ADDL）球聚體(globulomers)環(huán)狀原纖維(annularprotofibrils，APFs)然而二聚體的來源問題仍然只是推測。在對腦中淀粉樣蛋白斑塊染色實驗中發(fā)現(xiàn)，二聚體和老年斑共定位．采用甲酸提取腦內(nèi)蛋白的實驗發(fā)現(xiàn)

6、，二聚體存在于非可溶性蛋白質(zhì)部分而不是可溶性蛋白質(zhì)部分，于是推測Aβ二聚體與纖維狀Aβ彼此相關(guān)，很可能是構(gòu)成老年斑的最主要成分．二聚體Aβ二聚體可能是目前研究最多的寡聚體種類最新的研究表明，Aβ二聚體是形成Aβ纖維的核心和基礎(chǔ)結(jié)構(gòu)．Aβ二聚體在產(chǎn)生認知減退的6月齡Tg2576模型鼠中檢測到，說明二聚體可以直接對神經(jīng)元產(chǎn)生毒害作用從而影響認知能力。Aβ二聚體處理3～5天，導致體外培養(yǎng)的海馬神經(jīng)元樹突棘缺失．Aβ二聚體改變神經(jīng)元突觸可塑性，抑制LTP和促進長時程抑制(longtermdepression，LTD)Aβ二聚體引起神經(jīng)細胞膜上NMDA受體NR2B亞單位含量

7、減少，在神經(jīng)元中過表達NR2B亞單位可以改善Aβ二聚體引起的突觸可塑性和學習記憶損傷Aβ二聚體減少了谷氨酸在突觸的再攝取，導致了細胞外谷氨酸含量增加，從而刺激突觸外NMDA受體，抑制LTP以及導致神經(jīng)元死亡Aβ二聚體還能夠通過激活糖原合成激酶3β(glycogensynthasekinase-3β，GSK3β)誘發(fā)tau蛋白的過度磷酸化以及tau依賴的細胞骨架的畸形．研究表明，Aβ二聚體可以引起tau蛋白在Ser202/Ser205(AT8位點)、Ser262(12E8位點)和Thr181(AT270位點)而不是其他位點的磷酸化顯著增加．tau蛋白的過度磷酸化修飾

8、會降低其與