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1、丙型肝炎合成肽疫苗的研究進展與展望論文摘要:合成肽疫苗具有常規(guī)疫苗不可比擬的優(yōu)點，近年來得到廣泛研究。本文介紹了預防性和治療性丙型肝炎病毒（hVC）合成肽疫苗的研制及效果。近年來有關hCV感染的研究進展很快，但主要體現(xiàn)在實驗診斷技術的發(fā)展、抗病毒治療的應用、發(fā)病機理的探討和病理改變的觀察等方面，而有關hCV感染的保護性免疫和疫苗制備的研究進展則很慢。雖然hCV檢測技術的改進和提高已大大降低血液制品傳播hCV的危險性，但在高危人群中hCV感染仍嚴重，甚至不少感染者并沒有明顯的輸血史；由于hCV基因序列的高度變異性，導致hCV準種(quasispecies)的
2、存在和免疫逃避現(xiàn)象，從而使hCV得以逃脫宿主免疫機制作用.freelAP）是以核心基質為交聯(lián)體或樹狀臂，將若干條抗原表位相同或不同的單體肽偶聯(lián)在一起，形成樹枝結構，則不但可克服上述方法的不足，而且能很好模擬天然表位構象，具有明顯的優(yōu)越性，已經用于人類免疫缺陷癥病毒（hIV）、fMDV、乙型肝炎病毒（hBV）和瘧原蟲等多種病原體保護性抗原的分析和分子疫苗的設計。mAP骨架僅含多個賴氨酸，能在確切的部位結合4條或8條多肽鏈，多肽鏈的分子量可占整個疫苗的95%；由于mAP上肽鏈結合的數量及位置確切，制備的疫苗結構均一、純度高，mAP與多肽的結構物免疫原性強，無需
3、再偶聯(lián)載體蛋白便能誘生高滴度、高親和力的抗體，而mAP本身沒有免疫原性，故既能提高疫苗的質量又能去除載體蛋白的缺陷。治療性疫苗由于目前也有學者認為hCV感染后不能產生有效的保護性抗體，故細胞免疫在抗hCV感染中的作用越來越受到重視。細胞毒性t細胞（cTL）是執(zhí)行細胞免疫應答的主要效應細胞，屬于cD8+T細胞，當其表面受體（tCR）與靶細胞的hCV抗原結合后，在主要組織相容性復合物（mHC）Ⅰ類抗原的介導下，通過溶解受感染的靶細胞達到清除病毒的目的，但同時亦可造成感染組織的損傷。研究表明，丙型肝炎患者的肝臟病理變化主要表現(xiàn)為匯管區(qū)淋巴細胞聚集和淋巴濾泡形成，
4、在肝臟碎屑樣壞死區(qū)以cD4+細胞浸潤為主，而在肝小葉區(qū)則以cD8+細胞居多；急慢性hCV感染者外周血和肝臟中特異性cTL可以識別hCV編碼蛋白質中的一個或多個表位；人工合成的hCV多肽，可在體外刺激cTL增殖，并增強其溶解hCV感染靶細胞的能力，因此cTL在清除hCV感染中可能起重要作用。kita等10發(fā)現(xiàn)用hCV核心區(qū)合成多肽反復刺激病人的外周血單個核細胞（pBMC）后，能誘導cD8+的特異性抗hCVcTL，這種cTL不但識別與hLA-B44+分子相結合的核殼蛋白（nP）81-100合成多肽，而且還能溶解vAC-HCV感染的靶細胞。該作者11又用重組hC
5、VNP和合成的重疊肽作抗原對3例慢性丙型肝炎病人的pBMC反復刺激，發(fā)現(xiàn)他們均可產生能識別nP81-100序列的特異性、hLA-B44+限制中cTL；在1例病人中觀察到能識別nP1-120序列的外周血淋巴細胞，并證明其屬cD4+T細胞，主要識別nP21-40表位和81-100表位，而nP1-120和th表位可在體外增強hCV特異性cTL產生。作者注意到此病人血液hCV陰性，丙氨酸轉氨酶（aLT）水平也正常，而另兩例存在nP卻無cTL活性增強的病人，血液hCV陽性，aLT水平升高。作者認為當持續(xù)感染hCV時，盡管cTL參與免疫病理損傷導致嚴重肝損傷，但可加速
6、感染機體中hCV的清除；th表位的存在不但可增強hCVNP特異性cTL反應性，而且可通過與b表位的內在作用提高抗體水平，從而增加機體抵抗hCV感染的免疫力。lechmann等12對hCV感染后不同轉歸的病人進行了體液和細胞免疫研究，共觀察了10例抗hCVA血清陽性的無癥狀獻血者（a組）和29例慢性丙型肝炎病人（b組）血清中的抗體水平及對hCV刺激后的淋巴細胞增殖應答，也發(fā)現(xiàn)了類似現(xiàn)象：（1）a組病例可出現(xiàn)較強的t細胞增殖應答，但血中肽特異性抗體水平很低甚至檢測不出；而b組b細胞應答較普遍；（2）通過在每組用同一肽刺激引起的增殖應答，可確定核心區(qū)至少存在5個
7、不同的cTL表位（20～44、39～63、79～103、118～152和148～172位氨基酸），而e區(qū)有3個cTL表位（198～252、308～372、368～392位氨基酸）。作者認為在血清抗-HCV陽性的無癥狀病人中抗體滴度低的原因可能與這些病人的強t細胞效應抑制了病毒復制從而導致病毒抗原刺激的減弱或消失。需要注意的是，盡管在感染者體內有特異性cTL，但大部分hCV感染者仍轉為慢性。推測其原因可能有：（1）免疫選擇壓力造成了cTL表位發(fā)生突變，導致特異性cTL功能喪失；（2）機體大量淋巴細胞被hCV感染，使機體免疫受損；（3）體內hCV滴度太低，引起
8、機體產生的cTL應答太弱。目前傾向于認為hCV基因高度變異發(fā)生免疫
