丙型肝炎疫苗研究進(jìn)展

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1、丙型肝炎疫苗研究進(jìn)展08化工四班關(guān)鍵詞：丙型肝炎免疫疫苗摘要目前，對慢性丙型肝炎尚無有效的治療方法。DNA疫苗可誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)牛特異性體液和細(xì)胞免疫應(yīng)答,丙型肝炎病毒(HCV)的DNA疫苗不僅可用干預(yù)防，而且有望成為治療HCV持續(xù)感染的有效工具。隨著噬菌體呈現(xiàn)技術(shù)、轉(zhuǎn)細(xì)胞技術(shù)、核酸免疫技術(shù)等用于HCV感染的致病機(jī)理及疫苗研究，對進(jìn)一步完善和發(fā)展有較HCV疫苗提供了新的途徑。近年來有關(guān)HCV感染的研究進(jìn)展很快，但主要體現(xiàn)在實(shí)驗(yàn)診斷技術(shù)的發(fā)展、抗病毒治療的應(yīng)用、發(fā)病機(jī)理的探討和病理改變的觀察等方面，而有關(guān)HCV感染的保

2、護(hù)性免疫和疫苗制備的研究進(jìn)展則很慢。雖然HCV檢測技術(shù)的改進(jìn)和提高已大大降低血液制甜傳播HCV的危險(xiǎn)性，但在高危人群中HCV感染仍嚴(yán)重,其至不少感染者并沒有明顯的輸血史；由于HCV基因序列的高度變異性，導(dǎo)致HCV準(zhǔn)種(quasispecies)的存在和免疫逃避現(xiàn)象，從而使HCV得以逃脫宿主免疫機(jī)制作用，造成HCV感染慢性化，因此，研究預(yù)防/治療性疫苗，以控制HCV感染有著重要意義。合成肽疫苗由于具有制備容易、可大量生產(chǎn)以及穩(wěn)定、易保存、副作用少和使用較安全等優(yōu)點(diǎn)，近幾年得到了廣泛重視。丙型肝炎病毒是輸血后非甲非

3、乙型肝炎以及社區(qū)獲得性肝炎的主要病原因子，雖然通過對獻(xiàn)血者進(jìn)行抗?HCV的篩選使輸血后HCV的感染率得到了顯著的降低，但在高危人群中仍存在社區(qū)獲得性的HCV感染，目前全世界約有1.7億HCV感染者，其中約有50%急性感染者轉(zhuǎn)變?yōu)槁裕M(jìn)而發(fā)展為肝硬化和肝細(xì)胞性肝癌.HCV感染后缺乏有效的保護(hù)性免疫。可能的原因是：(1)HCV高度變異，逃避機(jī)體的免疫清除；(2)HCV在肝組織及血液中含量低及誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生保護(hù)性的抗原性弱；(3)病毒顆粒與低密度脂蛋白或免疫球蛋白緊密聯(lián)接，導(dǎo)致抗原決定簇被掩蓋；(4)外周血淋巴細(xì)胞可

4、能有HCV儲存庫的作用[1],對HCV感染目前述有一種有效的治療手段，慢性HCV感染者對?a干擾素的反應(yīng)可低至15%?25%,其它抗病毒核酸類似物的效果甚微，因此，需要提高治療手段及發(fā)展有效的疫苗以控制HCV感染。HCV的包膜蛋白是宿主攻擊的主要目標(biāo)，一直都是HCV疫苗研制的首選抗原。本文概述了近年來對HCV包膜蛋白的體液免疫及疫苗研究等方面的進(jìn)展。1包膜糖蛋口的結(jié)構(gòu)特征人血漿內(nèi)的免疫球蛋白大多數(shù)存在于丙種球蛋白（丫■球蛋片）中。HCV屬于黃病毒家族的一員，其基因組全長約9.4kb,編碼3010?3033個(gè)氨基

5、酸的多蛋白前體，結(jié)構(gòu)蛋白（核心蛋白C,包膜蛋白E1和E2）在宿主內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中信號肽酶的作用下［2,3］,裂解岀包膜蛋口E1和E2對應(yīng)的氨基酸位置分別為E1：192?383；E2：384?809。E1糖蛋白是一個(gè)約30?35kD的糖基化蛋白，含N?糖基化位點(diǎn)5?6個(gè)，脫糖基后為21kDoE2糖蛋白含糖基化位點(diǎn)約11個(gè)，其糖蛋白的分子量為58kD?70kD,在內(nèi)源性糖基化酶的作用下，得36kD?40kD的脫糖基蛋白［4］。目前的研究表明，HCVel、E2蛋白通過菲共價(jià)鍵相連形成界源二聚體,代表了HCV包膜糖蛋白的天然構(gòu)

6、彖。E2的N端為高變區(qū)（HVR）,HVR1位于氨基酸的384?411,口本學(xué)者的研究顯示，在474?480位存在第二個(gè)高變區(qū)（HVR2）,但對它的研究相對較少。2體液免疫2」免疫球蛋白是機(jī)體受抗原。其主要作用是與抗原起免疫反應(yīng)，生成抗原?抗體復(fù)合物。病毒的包膜蛋白對于宿主產(chǎn)生體液免疫反應(yīng)很重要，因?yàn)樗拗魇紫冉佑|的是包膜蛋白，而且這些蛋白的表達(dá)水平較高；宿主的保護(hù)性免疫常依賴于針對病毒表面蛋白的抗體，該抗體能阻斷病毒與敏感細(xì)胞的結(jié)合，也可能通過加強(qiáng)細(xì)胞免疫清除病毒，因此，研究針對HCV包膜蛋白的體液免疫具有重要意

7、義。HCV感染后血清中病毒含量極低，同時(shí)目前缺乏有效的體外培養(yǎng)系統(tǒng)及合適的動物模型繁殖病毒，無法獲得大量的天然病毒抗原，冃前只能通過合成肽或基因重組的方法，獲得HCV包膜蛋白抗原，用于研究HCV感染者中針對HCV包膜蛋白的免疫特征。根據(jù)外膜區(qū)推測的相應(yīng)氨基酸序列，合成一系列相互重疊的多肽作為抗原，可對外膜區(qū)的抗原表位進(jìn)行定位。Ray的研究表明，在E1區(qū)存在兩段潛在的表位，P1：210?223,P2：315?327,P1位于變異較大的區(qū)哉，P2位于高度保守的區(qū)哉，在38份感染者血清標(biāo)本屮，有35份（92%）與P2

8、反應(yīng)，僅17份（44.7%）與P1反應(yīng)［5］。Jackson等的研究認(rèn)為，代表El、E2非高變區(qū)肽20段中僅1段與45份抗?HCV（+）血漿標(biāo)木有明顯的反應(yīng)，而代表高變區(qū)的24個(gè)肽中有18個(gè)與抗?HCV(+)的血漿標(biāo)本反應(yīng)，且40%的血標(biāo)本與兩個(gè)以上的肽起反應(yīng)，其中有的肽段的差異達(dá)50%以上，有兩份血標(biāo)本與7個(gè)不同的肽序列有交叉反應(yīng),結(jié)果表明，許多抗-HCV(+)的標(biāo)本中有廣泛的抗高變