肝肺綜合征形成機制研究進展

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1、肝肺綜合征形成機制研究進展肝肺綜合征（Hepatopulmonarysyndrome，HPS）是指終未期肝病發(fā)生的肺臟血管擴張和動脈氧合作用異常引起的低氧血癥。其診斷條件包括：無原發(fā)心肺疾患的終未期肝病、吸空氣時動脈氧分壓（PaO2）<70mmHg或/和肺泡－動脈氧分壓差(A-aDO2)>2.67kPa、二維對比增強超聲心動圖或多聚白蛋白肺灌注掃描其肺內(nèi)分流率>7%。按此標準，在晚肝硬化患者中，HPS的發(fā)生率為4-20%，在肝移植受者中其發(fā)生率為10-20%。HPS的內(nèi)科治療困難，遠期預后不佳，肝移植術可能

2、是唯一的有效治療方法，但其術后的心肺并發(fā)癥上升，死亡率較高。HPS的形成機制目前尚不清晰，加強相關研究或有助于其臨床治療效果的改善?，F(xiàn)就其形成機制作以下綜述。一HPS的病理生理HPS的實質(zhì)是終未期肝病時發(fā)生的肺內(nèi)血管擴張和動脈血氧合作用異常所致的低氧血癥。其特征性病理及病理生變化包括以下兩方面。1.肺內(nèi)血管擴張肺血管擴張的表現(xiàn)包括大量前毛細血管擴張、肺基底部動－靜脈交通支形成與開放及胸膜“蜘蛛痔”形成，其中前毛細血管擴張是主要的病理改變。國內(nèi)顧長海教授于1997年將這些病理改變概括為：①肺腺泡內(nèi)動脈不均勻分布的擴張；②整個肺

3、下葉可見直徑為60～80µm的薄壁血管；③鄰近肺泡氣體面前毛細血管水平的肺部血管床廣泛擴張；④肺動脈細支和肺毛細血管顯著擴張，直徑可達160µm。2.動脈性低氧目前認為動脈性低氧血癥是由于血液流經(jīng)肺臟時血液中的紅細胞未得到充分的氧合作用或部分血液根本就沒有流經(jīng)肺泡進行氧合造成的。由于HPS時已排除了原發(fā)性心肺疾患，因此紅細胞可能通過的異常途徑有：①經(jīng)過胸膜和肺門支氣管血管而未到達肺泡；②在縱隔中血流由于壓力較高的門靜脈系統(tǒng)直接流入肺靜脈，從而繞過了肺臟循環(huán)；③通過擴張的肺泡毛細血管或肺動－靜脈瘺直接流

4、入肺靜脈。其中肺泡毛細血管擴張可能是低氧血癥的形成的主要因素。雖然嚴重肝硬化患者低氧血癥可由肺實質(zhì)病變，包括肺間質(zhì)疾病，阻塞性肺疾病，胸膜滲出，和肺血管疾病引起，但在無原發(fā)性肺疾病時，肝硬化和門脈高壓病人低氧血癥的主要原因為肺動靜脈分流，門肺分流，肺內(nèi)血管畸形，氧彌散障礙，和/或通氣－灌注比例失調(diào)；而肺血管調(diào)節(jié)障礙和低氧時肺血管收縮的反應受損，是導致肝硬化病人低通氣－灌注比的重要原因。另外肝硬化病人的水鈉潴留使肺間質(zhì)和氣道水腫，部分肺泡通氣減少。最后，下肺亦可因腹水，膈肌上抬而受壓，導致通氣不足。HPS低氧的另一個機制可能為

5、門脈高壓的作用。因為有報道在保有肝臟功能的非硬化型門脈高壓的患者中存在HPS，單門脈壓的升高就可能足以導致HPS。在無門脈高壓的情況下是否存在HPS尚不清楚。二HPS的形成機制1.腸道粘膜屏障功能的破壞與內(nèi)毒素血癥腸道的腸細胞與腸細胞通過復合體緊密連接，水和其他分子通過緊密連接傳送和運輸，細菌毒素亦可通過緊密連接發(fā)揮其致病作用。正常情況下，通過腸腔保護因素，抑制細菌腸道粘膜黏附，預防細菌侵入，和免疫清除機制等腸道屏障功能的保護，人類與腸道細菌共生。但肝硬化時，由于門脈高壓腸粘膜微循環(huán)障礙，腸蠕動下降，白蛋白水平降低，腸黏膜的

6、修復能力減弱，小腸細菌過度生長和菌群失調(diào)，肝臟網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)功能下降，Kupffer細胞清除內(nèi)毒素的功能下降等因素，一方面使小腸黏膜細胞骨架的改變，另一方面破壞緊密連接的結構成分，從而使細胞間緊密連接破壞，細胞間通路增寬，腸黏膜通透性增大，破壞了腸道屏障功能。同時在肝硬化中，盡管單核細胞被激活，但由于細胞吞噬和殺滅能力下降，先天性免疫反應下降，特別是對大腸桿菌，致使細菌感染的機率增加。另外，肝硬化腹水可成為良好的細菌培養(yǎng)基，且?guī)ё叽罅繖C體蛋白，增加菌群易位的發(fā)生率。此外，腸道長期浸于腹水中，其通透性亦會發(fā)生相應的改變。腸道屏障

7、功能的破壞進而導致腸道菌群易位和內(nèi)腸源性內(nèi)毒素血癥的發(fā)生。腸道菌群易位，是指腸道細菌及其代謝產(chǎn)物從腸腔大量進入腹膜淋巴結，或其他腸外器官。在肝硬化中，腸道菌群易位被認為是自發(fā)性感染和循環(huán)高血流動力學的主要致病機制，是門脈高壓導致腹水和肝腎綜合癥的關鍵致病因素，并導致肝性腦病、肝肺綜合征、腹腔感染、內(nèi)毒素血癥、膿毒血癥等多種并發(fā)癥。有報道肝硬化代償期患者內(nèi)毒素血癥發(fā)生率為23.5%～36.4%，失代償期為59.5%～75.9%。腸源性內(nèi)毒素血癥在肝硬化所致的HPS中起重要作用。動物實驗中證實，大鼠肝硬化模型中，腹腔注射小劑量內(nèi)

8、毒素可加強其肺臟病理，并出現(xiàn)典型的HPS的表現(xiàn)，而注射甘氨酸拮抗內(nèi)毒素則使肺臟病理變化改善，HPS不出現(xiàn)或表現(xiàn)不典型。2.Toll樣受體（Tolllikereceptor，TLR）的作用TLR為I型跨膜受體蛋白，屬病原相關分子(PAMP)受體，能識別病原相關分子，對微生物及其組織成分的識別