緩慢激活延遲整流鉀通道（iks）的研究進(jìn)展

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1、緩慢激活延遲整流鉀通道（IKs）的研究進(jìn)展心肌細(xì)胞動作電位是許多離子通道電流共同作用的結(jié)果，其中許多電壓門控鉀通道協(xié)同參與調(diào)節(jié)其復(fù)極過程,并以延遲整流鉀通道（delayedrectifierpotassiumcur-rent,IK）的作用最為重要。20世紀(jì)60年代末,Noble和Tsien首次在羊浦肯野纖維標(biāo)本上使用電壓鉗技術(shù)對IK進(jìn)行了初步分析,他們推測IK可能含有兩個成分,分別稱為IK1和IK2［1］。1990年Sanguiti等觀察了E24031對豚鼠單個心室肌細(xì)胞IK的影響,結(jié)果證實IK確由兩個成分組成,并根據(jù)它們對E24031不同的敏感性分別命

2、名為快速激活的延遲整流鉀通道（rapidlyactivateddelayedrectifierpotassuimcurrent,IKr）和緩慢激活的延遲整流鉀通道（slocurr-ent,IKs）。目前，普遍認(rèn)為IK包含3個成分，除了上述的兩種通道以外，還包含超快激活的延遲整流鉀電流（ultrarapidlyactivateddelayedrectifierpotassiumcurrent,IKur）。1IKs的藥理學(xué)特性IKs主要在動作電位平臺期的后期起作用。膜去極化時,IKs激活非常緩慢,在-30mV左右IKs才被激活,激活的時程很慢，+20mV左右

3、達(dá)到中值，要經(jīng)數(shù)秒鐘才能達(dá)到穩(wěn)態(tài)。IKs在膜電位復(fù)極時，它的去激活也慢，在-80mV時需經(jīng)數(shù)百毫秒才能恢復(fù)［2，3］。由于它的恢復(fù)慢，所以在心率快時，每次的去極化后都不能完全恢復(fù)，下次去極化時，IKs在上次的基礎(chǔ)上又激活，而呈現(xiàn)累積，即外向電流加大，而使復(fù)極加快。這使得心肌細(xì)胞在快速驅(qū)動時，動作電位時程變短，在心電圖上就表現(xiàn)為QT間期變短。IKs在不同種屬動物的心臟中的分布是不同的：在豚鼠心臟中，心房肌細(xì)胞中IKs的密度大于心室肌細(xì)胞，心外膜下層、中層細(xì)胞（M細(xì)胞）大于心內(nèi)膜下層；在兔的心臟中，心臟基底層密度大于心臟頂層；在犬的心臟中，心房肌細(xì)胞、心室肌

4、細(xì)胞的IKs密度無明顯區(qū)別［4］。實際上，動作電位復(fù)極化過程在不同深度的心室壁中也是不均一的，Ｍ細(xì)胞較之內(nèi)膜層心肌和外膜層心肌有更長的動作電位時（APD）。之所以會造成這種APD的不同，就是因為IKs在不同部位表達(dá)以及調(diào)控的不同。2分子基礎(chǔ)IKs通道分子是由4個KQ1成孔道基因（α-亞單位）及2個附屬的KE1基因（β-亞單位）組成，KE1表達(dá)一個單獨的N-末端在細(xì)胞內(nèi)，C-末端在細(xì)胞外的跨膜區(qū)域。KQ1異源表達(dá)能產(chǎn)生快激活、慢失活的通道電流，但是KE1單獨表達(dá)并不能形成具有功能的通道。KQ1/KE1共同表達(dá)減緩?fù)ǖ兰せ罴笆Щ畹膭恿W(xué)，使得通道要在更正的電

5、位才能被激活，并且通道電流幅度增加，這與天然心肌中IKs的生物物理特性非常一致。此外，KE1還參與蛋白激酶C（PKC）對IKs的調(diào)控并改變KQ1的藥理學(xué)特性［3］。KQ1和KE1突變分別與Ⅰ型（LQT１）和Ⅴ型（LQT５）先天性QT間期延長綜合征的Romano-irp1）和KE3與KQ相互作用，能夠顯著影響KQ1相關(guān)的電流［9］。與心臟電生理學(xué)更為相關(guān)的是：KE2（心臟中表達(dá)的）與KQ1結(jié)合能將電壓依賴性的KQ1通道轉(zhuǎn)變?yōu)榉请妷阂蕾囆缘耐ǖ?，原因可能是KE2與KQ1相互作用產(chǎn)生一個背景電流，這個電流通過控制膜靜息電位從而間接調(diào)控動作電位不應(yīng)期。從上面我們

6、不難看出，與一系列不同的亞單位相互結(jié)合可以實現(xiàn)對KQ1的調(diào)控。3調(diào)控胞外低濃度K離子、Ca離子能夠增強(qiáng)IKs，環(huán)腺苷酸（cAMP）誘導(dǎo)釋放的蛋白激酶A（PKA），磷酸二酯酶抑制劑和β-腎上腺素受體激動劑都能增加IKs的密度并且產(chǎn)生頻率依賴性的APD縮短，在生理溫度范圍內(nèi)，豚鼠心肌細(xì)胞中的IKs電流會隨著溫度的改變而顯著改變。β受體激動時,經(jīng)偶聯(lián)G2蛋白活化腺苷酸環(huán)化酶（AC）,使細(xì)胞內(nèi)cAMP合成增多,作為第二信使的cAMP進(jìn)一步激活cAMP依賴的蛋白激酶（PKA）,后者直接調(diào)節(jié)IKs通道［12，13］。KQ1/KE1通道是一個大分子的信號復(fù)合物，由靶蛋

7、白yotiao結(jié)合到KQ1的C-末端亮氨酸拉鏈基序上來協(xié)調(diào)。Yotiao是一個骨架蛋白，它將PKA和蛋白質(zhì)磷酸酶1（PP1）結(jié)合到通道微域上，然后通過對N-末端上的一個殘基（S27）的磷酸化來調(diào)控。破壞KQ1的亮氨酸拉鏈區(qū)域以及S27A突變都會阻斷IKs的cAMP依賴性上調(diào)，然而，如果缺少yotiao，KQ1/KE1通道并不會因為細(xì)胞內(nèi)cAMP而增加。由PKA鈍化-奎尼丁和293B造成的KQ1亞單位磷酸化會導(dǎo)致通道阻斷，這可能是因為藥物進(jìn)入阻斷位點造成KQ1的構(gòu)象發(fā)生了改變。另外，PKA依賴性的信號調(diào)控系統(tǒng)有一部分是通過A-激酶錨定蛋白（AKAPs）介導(dǎo)

8、來發(fā)揮作用的。cAMP與PKA全酶四聚體結(jié)合后，PKA的催化（C-）亞單位被激活