晚期糖基化終產(chǎn)物與糖尿病周圍神經(jīng)病變

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1、晚期糖基化終產(chǎn)物與糖尿病周圍神經(jīng)病變【關(guān)鍵詞】AGEs；AGE受體；糖尿病周圍神經(jīng)病變　?。壅萃砥谔腔K產(chǎn)物(AGEs)是蛋白質(zhì)的氨基與糖的醛基發(fā)生非酶糖基化反應(yīng)的終產(chǎn)物，在糖尿病周圍神經(jīng)病變的發(fā)生發(fā)展中起重要的作用。本文主要綜述了AGEs的產(chǎn)生，受體與糖尿病周圍神經(jīng)病變，以及相關(guān)治療的研究進(jìn)展?！　。坳P(guān)鍵詞］AGEs；AGE受體；糖尿病周圍神經(jīng)病變　　糖尿病是一種慢性終身性疾病，也是多臟器疾病并累及多數(shù)臟器，已成為僅次于腦血管和腫瘤之后，第3位的常見病、多發(fā)病和慢性非傳染性疾病。根據(jù)流行病學(xué)調(diào)查，糖尿病的發(fā)病率呈逐年上升的趨勢。據(jù)世界衛(wèi)生組織報(bào)

2、告，1994年全世界有糖尿病患者1億人，到2000年是1.57億，2010年為2.15億［1］。我國60歲以上的老年人，糖尿病發(fā)病率為11.2％，而糖尿病慢性并發(fā)癥中神經(jīng)病變的發(fā)生率大約為10％，病變范圍包括中樞神經(jīng)、植物神經(jīng)和周圍神經(jīng)，而以周圍神經(jīng)病變最為常見。本文通過近年來得資料對(duì)晚期糖基化終產(chǎn)物(Advancedglycationendproducts，AGEs)在糖尿病周圍神經(jīng)病變中的作用做一簡要綜述。　　1　AGEs的概述　　1.1　AGEs的生成　AGEs是體內(nèi)蛋白質(zhì)中賴氨酸的氨基部分與還原的羰基在無酶的條件下發(fā)生反應(yīng)，形成Schiff堿，

3、經(jīng)Amadori反應(yīng)重排后形成相對(duì)穩(wěn)定的糖基化產(chǎn)物，并經(jīng)進(jìn)一步與其他蛋白質(zhì)，核酸大分子物質(zhì)以及脂類形成交聯(lián)物，成為脂褐素的基本成分。脂褐素被溶酶體吞噬后，在細(xì)胞內(nèi)堆積，干擾細(xì)胞正常代謝，影響細(xì)胞功能并產(chǎn)生細(xì)胞毒性作用。AGEs的主要分子結(jié)構(gòu)類型有：羧甲基賴氨酸(CML)、羧乙基賴氨酸(CEL)、羧甲基纈氨酸(CMV)、精氨嘧啶(argpyrimidine)、戊糖苷素(pentosidine)、N(4carboxy4，6dimethy15，6dihydroxy1，4，5，6tetrahydropyrimidin2ylomithine(THP)、吡咯素(p

4、yrraline)、羧甲基鳥嘌呤(CEG)、果糖酰賴氨酸(fructosyllysine)、咪唑酮(imidazolone)以及二賴氨酰咪唑啉(bislysylimidazolium)衍生物：methylglyoxalderivedlysinedimer(MOLD)、gLyoxalderivedlysinedimer(GOLD)、3deoxyglucosonederivedlysinedimer(DOLD)等［2］。非酶糖基化反應(yīng)形成的AGEs性質(zhì)穩(wěn)定，到目前為止，尚未發(fā)現(xiàn)能夠使AGEs逆轉(zhuǎn)的細(xì)胞系［3］。研究證明，AGEs不僅可以直接影響細(xì)胞和組織功

5、能，參與疾病的產(chǎn)生，也可以通過與特異受體結(jié)合，發(fā)生反應(yīng)來改變蛋白質(zhì)和細(xì)胞功能，導(dǎo)致機(jī)體的病理變化［4］?！　?.2　AGEs受體　已經(jīng)確定的AGEs受體包括清道大受體Ⅰ和Ⅱ，RAGE，OT-48，80K-H和galactin-3。很多細(xì)胞的表面如平滑肌細(xì)胞、單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、足細(xì)胞，星形細(xì)胞和小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞上都有這些受體的表達(dá)［5］。其中最主要的是RAGE，屬于免疫蛋白超家族。在外周神經(jīng)中，RAGE是由內(nèi)皮細(xì)胞和許旺細(xì)胞表達(dá)。因此，早期出現(xiàn)AGEs和RAGE的相互作用促進(jìn)神經(jīng)內(nèi)血管以及周圍神經(jīng)的微血管的機(jī)能障礙。RAGE與AGEs作用后引起

6、氧化應(yīng)激，激活了細(xì)胞內(nèi)重要的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，包括p21ras，MAPK和NF-κB等。MAPK的激活促進(jìn)了細(xì)胞的增殖、侵潤和基質(zhì)金屬蛋白的活化，而NF-κB的活化，可以引起大量促炎細(xì)胞因子(IL-6，TNF-α)、生長因子(TGF-β，胰島素樣生長因子)和粘附分子(VCAM-1，ICAM-1)等的表達(dá)和釋放，從而引起慢性細(xì)胞活化作用和組織損傷［6］，在糖尿病周圍神經(jīng)病變中起著重要的作用。　　2　AGEs與糖尿病周圍神經(jīng)病變　　糖尿病神經(jīng)病變是一種危及生命的并發(fā)癥包括外周的和植物神經(jīng)。糖尿病周圍神經(jīng)病變的確切發(fā)病機(jī)理尚不清楚，但統(tǒng)一的觀點(diǎn)認(rèn)為周圍糖尿病神經(jīng)

7、病變是由多因素導(dǎo)致的。高血糖激活多元醇途徑增強(qiáng)氧化應(yīng)激與糖尿病周圍神經(jīng)病變發(fā)病機(jī)理中的許多因素相關(guān)，而AGE的形成是另一種引起周圍神經(jīng)病變的重要的因素。AGEs水平在糖尿病患者的血清中和周圍神經(jīng)中均增加，這些神經(jīng)的結(jié)構(gòu)和功能蛋白也被糖基化，最終導(dǎo)致神經(jīng)功能的損傷和特征性的病理改變［7］。AGEs在糖尿病周圍神經(jīng)病變的病理過程的可能機(jī)制為：改變蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)，從而使其功能發(fā)生改變；抑制NO生成；與細(xì)胞膜上的RAGE結(jié)合，改變信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，誘導(dǎo)細(xì)胞因子釋放，激活NF-κB，從而導(dǎo)致氧化應(yīng)激；免疫反應(yīng)?！　?.1　AGEs的作用　AGEs對(duì)神經(jīng)細(xì)胞有直接的毒害

8、作用，因?yàn)樵诟哐呛投嘣纪非闆r下AGEs產(chǎn)生增多，而AGEs促進(jìn)蛋白質(zhì)之間的異常共價(jià)交聯(lián)，