淺論晚期糖基化終產(chǎn)物與糖尿病血管病變.doc

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1、淺論晚期糖基化終產(chǎn)物與糖尿病血管病TfR乂作者：孫圣嬰，劉翠鮮綜述，沈志祥【摘要】糖尿病患者晚期糖基化終產(chǎn)物顯著增加，晚期糖基化終產(chǎn)物可能通過(guò)對(duì)細(xì)胞外基質(zhì)、血管內(nèi)皮細(xì)胞、血管壁的作用，及其受體途徑產(chǎn)生微血管損害，從而在糖尿病慢性并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用?！娟P(guān)鍵詞】糖尿?。煌砥谔腔K產(chǎn)物；非酶糖基化；微血管；并發(fā)癥研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病患者晚期糖基化終產(chǎn)物(advancedglyclationend-products,AGEs)顯著增加，這與持續(xù)高血糖癥緊密相關(guān)，八GEs促進(jìn)糖尿病血管病變的形成,在糖尿病及其慢性并發(fā)癥的發(fā)生與發(fā)展

2、中發(fā)揮重要作用?，F(xiàn)結(jié)合有關(guān)文獻(xiàn)，對(duì)AGEs與糖尿病血管病變的研究現(xiàn)狀及進(jìn)展予以綜述。1AGEs的形成體內(nèi)蛋白質(zhì)發(fā)生的糖基化反應(yīng)分為兩類：一類是酶催化的縮合反應(yīng)，以細(xì)胞質(zhì)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)為反應(yīng)場(chǎng)所，如蛋白質(zhì)翻譯后的糖基化修飾；另一類是非酶(催化的)糖基化反應(yīng)。非酶糖基化反應(yīng)是在生理?xiàng)l件下，體內(nèi)富含醛基的葡萄糖、果糖及葡萄糖6-磷酸酮糖與富含氨基的多種氨基酸、多肽和蛋白質(zhì)分子發(fā)生縮合反應(yīng)，生成不穩(wěn)定的薛夫堿(Shiffbases),薛夫堿則可發(fā)生分子內(nèi)的重排而生成較為穩(wěn)定的阿馬多里(Amadori)重排產(chǎn)物。上述兩步反應(yīng)均為可逆性反應(yīng)，生成的產(chǎn)

3、物稱為早期糖基化產(chǎn)物。此后該產(chǎn)物緩慢地經(jīng)過(guò)一系列脫水、氧化及化學(xué)重排，產(chǎn)生高度活性的援基化合物，如3-脫氧葡萄糖酮醛(3-deoxyglucosone,3-DG),進(jìn)而與蛋白質(zhì)的自由氨基起反應(yīng)，凝聚形成不可逆的終末產(chǎn)物，稱之為晩期糖基化終產(chǎn)物(AGEs)0依據(jù)AGEs的生成途徑和特性，可將AGEs分成2種：一種類似于咪哇衍生物，可能是由2個(gè)Amadori產(chǎn)物縮合形成的，為棕褐色，具有蛋白特征性熒光光譜，如竣乙基賴氨酸(CEL)、glyoxalderivedlysinedimer(GOLDmethylglyoxalderivedly

4、sinedimer(MOLD)、deoxyglucosonederivedlysinedimer(DOLD)、戊糖昔素(pentosidine)和咪卩坐酮(imidazolones)等；另一種可能是由一種Amadori產(chǎn)物與多種糖酵解產(chǎn)物縮合形成的，缺乏熒光性，如竣甲基賴氨酸(CML)、毗咯素(pyrraline)等。AGEs大多具有熒光特性，可通過(guò)熒光技術(shù)和酶聯(lián)免疫分析技術(shù)進(jìn)行檢測(cè)。除蛋白質(zhì)外，核酸及含胺的脂質(zhì)因能提供氨基也能形成AGEs。2AGEs的代謝在生理?xiàng)l件下，AGEs的形成需要經(jīng)過(guò)幾周乃至數(shù)月的時(shí)間。對(duì)機(jī)體大部分細(xì)胞和

5、血漿蛋白質(zhì)來(lái)說(shuō)，因其壽命較短，因而通常并不能有效完成糖基化產(chǎn)物的后期轉(zhuǎn)換過(guò)程，機(jī)體組織AGEs含量很低;但當(dāng)?shù)鞍踪|(zhì)半衰期較長(zhǎng)或者蛋白質(zhì)更新延遲,如發(fā)生淀粉樣變和機(jī)體衰老，以及持續(xù)高血糖狀態(tài)，如糖尿病及其血活性的疑基化合物水平增高時(shí)，則蛋白質(zhì)非酶糖基化增加，可自發(fā)地不斷形成AGEs。AGEs一經(jīng)形成便具不可逆性，其清除途徑主要通過(guò)單核巨噬細(xì)胞的吞噬作用，降解為可逆性的低分子糖基化終產(chǎn)物（lowmolecularweight-AGEs,LMW-AGEs）,再經(jīng)腎臟排出。LMW-AGEs水平與腎臟功能密切相關(guān)［1］,正常人LMW-AGE

6、s的清除率為0.72ml/mino此外，AGEs與單核巨噬細(xì)胞表面的AGE受體（RAGE）相互作用而被清除和降解。3糖尿病與AGEsCerami等［2］發(fā)現(xiàn)糖尿病患者體內(nèi)蛋白質(zhì)受持續(xù)高血糖癥因素影響，極易被非酶促糖基化修飾。Lorenzi等［3］和Pamplona等［4］的相關(guān)研究進(jìn)一步證實(shí)，持久的高血糖會(huì)導(dǎo)致人體內(nèi)許多結(jié)構(gòu)蛋白、功能蛋白和核酸蛋白的非酶糖基化，最終形成不可逆的晚期糖基化終產(chǎn)物。Monnier等［5］對(duì)于糖尿病的相關(guān)研究顯示，隨著年齡增大及血糖升高，各種組織中AGEs增多，可引起組織細(xì)胞蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)異常和功能障礙，其

7、中組織內(nèi)AGEs的含量與糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生及其嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。AGEs可能通過(guò)影響糖尿病患者的血管病變等，對(duì)糖尿病慢性并發(fā)癥的形成與發(fā)展產(chǎn)生重要作用。4AGEs與糖尿病血管病變AGEs對(duì)糖尿病血管病變的發(fā)生與發(fā)展產(chǎn)生重要影響，其主要表現(xiàn)與可能機(jī)制包括：AGEs對(duì)細(xì)胞外基質(zhì)、血管內(nèi)皮細(xì)胞、血管壁的作用，以及AGEs-RAGE途徑。4.1對(duì)細(xì)胞外基質(zhì)的作用AGEs可在血管腔內(nèi)形成網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)以捕獲游離的蛋白質(zhì)，它在血管壁沉積后作用于內(nèi)皮細(xì)胞外基質(zhì)，刺激膠原蛋白發(fā)生交聯(lián)，引起血管壁增厚；與此同時(shí)，可抑制正常的細(xì)胞外基質(zhì)中內(nèi)皮細(xì)胞粘聯(lián)蛋白（

8、如透明連接蛋白）的粘聯(lián)和伸展，使內(nèi)皮細(xì)胞之間的結(jié)合力下降，導(dǎo)致血管通透性增加。血管壁增厚和血管通透性增加是糖尿病微血管病變的主要特點(diǎn)，也是導(dǎo)致血管舒張功能障礙的主要原因。4.2對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞的作用AGEs—方面可直接作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞，通過(guò)刺激血管