高糖對衰老的影響及其分子機制研究現(xiàn)狀

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1、高糖對衰老的影響及其分子機制研究現(xiàn)狀作者：汪楊白雪源魏日胞陳香美【關(guān)鍵詞】糖;端粒;細(xì)胞周期;氧化應(yīng)激;衰老衰老是在正常情況下隨著年齡的增加引起各個器官功能障礙并最終引起機體死亡的不可避免的過程。一般來說，與易衰老的物種相比，較長壽的物種或個體其能量代謝率較低〔1〕。能量代謝主要包括糖、脂肪、蛋白質(zhì)三大物質(zhì)的代謝，而人體所需能量的70%是由糖的分解代謝提供。糖尿病最主要的臨床表現(xiàn)就是餐后或(和)空腹血糖的升高，而高血糖是引起代謝綜合征(MS)的病理生理基礎(chǔ)，老年糖尿病及其并發(fā)癥等均與高血糖有關(guān)。但有關(guān)高血糖是否會促進衰老的研究較少〔2〕。衰老過程可發(fā)生在生物界的整體、種群、個體、細(xì)胞以及分子

2、水平等不同的層次。根據(jù)目前已有的研究發(fā)現(xiàn)，高糖可以從多個水平促進衰老。　　1高糖能引起端粒的異?！　《肆Ｊ俏挥谌旧w3′末端的一段富含G的DNA重復(fù)序列，對染色體末端起著保護作用，能決定細(xì)胞的壽命，體外培養(yǎng)的細(xì)胞其端粒的長度隨著細(xì)胞逐代相傳而縮短，每復(fù)制一代即有50～200bp的DNA丟失，端粒丟失到一定程度即失去對染色體的保護作用，細(xì)胞隨之發(fā)生衰老和死亡。而大部分永生化細(xì)胞系、腫瘤細(xì)胞、胚胎細(xì)胞和生殖細(xì)胞的端粒長度不隨細(xì)胞分裂次數(shù)的增加而縮短，究其原因是由于端粒酶的存在，端粒酶維持著端粒的長度，使細(xì)胞壽命延長，并具有無限分裂的能力。端粒酶是由端粒酶RNA和蛋白質(zhì)組成的核糖核蛋白酶，通過

3、識別并結(jié)合富含G的端粒末端，以自身為模板，逆轉(zhuǎn)錄合成端粒。Hayflick〔3〕證實在體外培養(yǎng)的人二倍體成纖維細(xì)胞隨所傳代數(shù)的增加，細(xì)胞的增殖能力逐漸喪失，Hayflick將這種人正常體細(xì)胞在體外分裂潛能受限的現(xiàn)象稱為細(xì)胞復(fù)制性衰老.高糖能通過引起端粒的縮短使細(xì)胞發(fā)生過早的復(fù)制性衰老，正常的體細(xì)胞有有限的復(fù)制能力，當(dāng)染色體端粒的長度縮短到一定程度時，細(xì)胞啟動了阻止其繼續(xù)分裂的信號，有絲分裂被不可逆的阻斷在細(xì)胞周期的某個時期，這時細(xì)胞就會發(fā)生生長阻滯，凋亡也增加，高糖能使這個時期提前到來，從而導(dǎo)致不可逆的過早復(fù)制性衰老?！　∧壳暗囊恍┭芯恳寻l(fā)現(xiàn)〔4〕，人的皮膚成纖維細(xì)胞在正常的糖濃度(即5.

4、5mmol/L)下增殖;加入16.5mmol/L的D葡萄糖使培養(yǎng)液的糖濃度達(dá)到高糖(22mmol/L)水平時，人成纖維細(xì)胞分裂44.42±1.5代可發(fā)生早老現(xiàn)象，而在正常的糖濃度條件下需經(jīng)過57.9±3.83代(P<0.0001)才會發(fā)生衰老。而同濃度L葡萄糖則沒有這種作用，這表明高糖的促衰老作用不是由高滲透壓引起的。實驗證明，端粒酶的高表達(dá)能防止高糖對細(xì)胞復(fù)制能力及細(xì)胞凋亡的影響，通過恢復(fù)端粒酶活性能增加培養(yǎng)基中細(xì)胞的復(fù)制能力〔5〕，且能防止進行性端粒長度的減少，保護端粒的完整性。因此，目前認(rèn)為端粒的縮短可作為細(xì)胞由分裂遞減階段到復(fù)制性衰老階段的一個“指針”〔6〕。Sibbitt

5、〔7〕等研究了高糖對正常人的成纖維細(xì)胞增長的影響，結(jié)果表明糖濃度的升高與達(dá)到復(fù)制性衰老的群體倍增數(shù)的下降是相聯(lián)系的?！　∧壳坝杏^點認(rèn)為，細(xì)胞衰老的發(fā)生是由于關(guān)鍵的同源染色體中獨特的端粒的縮短引起，而不是因為端粒平均長度的縮短。單一的端?？s短就能導(dǎo)致過早衰老〔8〕，高糖誘導(dǎo)的衰老可能與一個或多個端粒加速的縮短有關(guān)，而不影響整體或平均的TRF(端粒限制性片段)的長度,高糖誘導(dǎo)的過早衰老的端粒限制性酶切片段(TRF的長度6.1～9.0kb)一般比正常糖濃度下的衰老的長度(TRF的長度4.5～6kb)要長〔8〕。而另一種觀點則認(rèn)為，高糖誘導(dǎo)的衰老是與端粒的平均長度緊密相關(guān)。近期端粒長度和細(xì)胞周期之間

6、關(guān)系的研究更支持后一觀點。新近研究表明，在細(xì)胞復(fù)制阻滯期，端粒長度的范圍可能是變化的〔9〕，在生理或病理條件下，糖濃度的變化對端粒的平均長度發(fā)揮調(diào)節(jié)作用。　　2高糖通過細(xì)胞周期影響衰老　　細(xì)胞周期是細(xì)胞生命活動的基本過程，若細(xì)胞周期調(diào)控異常，細(xì)胞將進入病理狀態(tài)。在細(xì)胞周期中，G1期是起始與限速階段。研究表明，加入高濃度糖以后，人腹膜間皮細(xì)胞(HPMC)的G1期比例明顯升高，而加甘露醇的高滲組，其G1期細(xì)胞的比例與對照組無顯著差異，提示高糖可以使HPMC停滯于細(xì)胞周期的G1期，而此作用與高滲關(guān)系不大，同時還發(fā)現(xiàn)，高糖可使p21蛋白表達(dá)增加,此作用同樣與高滲關(guān)系不大,提示高糖并非通過高滲而是通過

7、影響細(xì)胞周期調(diào)控蛋白,從而影響細(xì)胞周期的改變〔10〕?！　21APK通路,增加EPCs的p38MAPK的磷酸化(MAPKS屬于絲/蘇氨酸蛋白家族)，誘導(dǎo)EPCs數(shù)目降低〔12，13〕，推測高糖可能通過p38MAPK途徑損害內(nèi)皮細(xì)胞的功能，但高糖誘導(dǎo)的EPCs衰老的始動因素還有待進一步明確。p38MAPK信號通路與血管發(fā)生相關(guān)，p38MAPK的抑制劑能拮抗高血糖引起的抗血管生成作用，促使人單核細(xì)胞分化成EPC