吲哚美辛緩釋片的制備

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1、2012本科論文答辯指導(dǎo)老師：柯仲成姓名：巴曉靜院系：化學(xué)化工學(xué)院專業(yè)：制藥工程吲哚美辛緩釋片的處方研究與制備目錄4321課題背景緩釋機(jī)理概述標(biāo)準(zhǔn)曲線繪制處方擬定及制備5溶出分析及總結(jié)一、吲哚美辛簡介吲哚美辛（Indomethacin，DM）又稱消炎痛，美達(dá)新，是5-羥色胺的衍生物，屬于羥基乙酸類衍生物。吲哚美辛具有清熱解毒活血化瘀的藥理作用，對消腫止痛，熱毒瘀血所致的咽喉腫痛，牙痛，肋痛具有較好療效。也可用于緩解炎性疼痛，治療急、慢性風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎等。目前市銷的吲哚美辛產(chǎn)品多為普通膠囊劑、普通片劑、腸溶片劑、乳膏劑、栓劑、搽劑等。因質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的原因，均不同程度存在著較明

2、顯的釋藥“峰谷”和“突釋”現(xiàn)象，而且吲哚美辛在水中溶解度低(22.0ug/mL)口服吸收差。由此引起的各種不良反應(yīng)十分明顯，如危害中樞神經(jīng)系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、循環(huán)系統(tǒng)、血液系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)和過敏反應(yīng)等，從而使其在臨床應(yīng)用上受到很大的限制。因此，尋找一種方法改善這些缺點(diǎn)具有重要的意義。1.緩釋制劑緩釋制劑系指用藥后能在較長時間內(nèi)持續(xù)釋放藥物以達(dá)到長效作用的制劑。緩釋制劑在近年來有較大大發(fā)展，與普通制劑比較具有很多優(yōu)點(diǎn)。二、緩釋機(jī)理概述血藥濃度緩釋制劑與普通制劑比較時間零級控釋制劑緩釋制劑普通制劑2.緩釋機(jī)理對于親水凝膠骨架緩釋片釋藥過程大致包括三個階段：①親水凝膠骨架片遇消化液表面潤濕形成

3、凝膠層，表面藥物向凝膠層擴(kuò)散；②凝膠層繼續(xù)水化，骨架溶脹，凝膠層增厚延緩藥物釋放；③骨架溶蝕，水分向片芯滲透至骨架完全溶蝕，藥物釋放。釋藥速度主要取決于骨架的膨脹速度和藥物溶解度，因此對于膨脹較慢的聚合物骨架就可以起到緩釋的作用。另外，由于藥物釋放前聚合物必須先膨脹，所以這種系統(tǒng)可減少突釋效應(yīng)，使藥物平穩(wěn)釋放。因此，本課題擬將吲哚美辛也制成緩釋片，并觀察其釋藥效果。溶液的配制PH7.2磷酸鹽緩沖溶液的配制對照品溶液的配制樣品溶液的配制最大波長的測定將三種溶液進(jìn)行吸收度測定并繪制吸收曲線。結(jié)果發(fā)現(xiàn)吲在320nm處有最大吸收，而且空白輔料對吸收無影響即不會干擾主藥含量測定，故波長選擇3

4、20nm。標(biāo)準(zhǔn)曲線的繪制精密量取濃度為100.4ug/ml的儲備液于10ml容量瓶中配成濃度分別為2.0,10.0,20.0,30.0,50.0ug/ml的系列溶液，然后在320nm波長處測定吸光度。三、標(biāo)準(zhǔn)曲線的繪制試驗(yàn)結(jié)果表明本實(shí)驗(yàn)所用吲哚美辛在2.0～50.0ug/ml范圍內(nèi)與吸收度有良好的線性關(guān)系線性回歸方程：A=0.01782C+0.03108(r=0.99986）。四、處方設(shè)計(jì)與制備根據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)資料研究發(fā)現(xiàn)淀粉、HPMC、MCC的用量對釋片的溶出及制備會產(chǎn)生較大影響。因此擬以HPMC作為骨架材料，MCC、淀粉為填充劑，5%PVP乙醇溶液為粘合劑來制備DM緩釋片。DM處方

5、設(shè)計(jì)表處方DMHPMC淀粉MCC17560.0080.0070.0027571.8968.1161.0837548.1191.8961.0847548.1168.1161.0857560.00100.0070.0067560.0060.0070.0077560.0080.0085.0087510.0080.0070.00單位：mg1.溶出度的測定取本品6片，依照《中國藥典》2010版（二部附錄ⅣA）測定方法，采用漿法進(jìn)行溶出度實(shí)驗(yàn)。即以PH7.2磷酸鹽緩沖溶液900ml為溶出介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為100r/min，溫度為（37±1）℃依法進(jìn)行操作。處方Q2hQ6hQ12h151.5068.4

6、776.40212.4538.9865.39337.8763.9883.30446.2268.7383.30524.4456.5878.03627.2968.8585.48731.1765.7484.23853.6472.9288.16DM累計(jì)釋放度數(shù)據(jù)表2.釋放數(shù)據(jù)處理將表中數(shù)據(jù)分別用應(yīng)用零級釋放、一級釋放、Higuchi平面擴(kuò)散模式方程和Ritger-Peppas模型對釋放度Ｑ和ｔ進(jìn)行擬合，得到線性方程如下：零級：Q0=0.05218t+0.18229,(r=0.97375)一級：Ln（1-Q1）=-0.12274t-0.05839,(r=0.99845)Higuchi：Q3=

7、0.26159t1/2-0.10880（r=0.99408Ritger-Peppas：Q5=t1/2,(r=0.99802)從擬合結(jié)果來看，一級動力學(xué)方程和Ritger-Peppas模型相關(guān)系數(shù)r值較大，說明DM的釋藥過程符合一級和Ritger-Peppas模型分布。在Ritger-Peppas模型中n=0.5，說明緩釋片中藥物是以擴(kuò)散和溶蝕相結(jié)合的方式擴(kuò)散的。DM各處方累計(jì)溶出曲線五、溶出結(jié)果及總結(jié)根據(jù)衛(wèi)生部藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定，DM緩釋片的釋放標(biāo)準(zhǔn)為：4h釋放10%～