替莫唑胺白蛋白納米粒在大鼠體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)研究

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1、替莫卩坐胺白蛋白納米粒在大鼠體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)研究（浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬兒童醫(yī)院浙江杭州310003）【摘要】目的：研究替莫卩坐胺白蛋白納米粒（TMZ-BSA-NPs）經(jīng)大鼠尾靜脈注射給藥后的藥物動(dòng)力學(xué)特性。方法：制備TMZ-BSA-NPs和TMZ-Sol,給藥后HPLC測(cè)血藥濃度并計(jì)算、比較二者的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)，研究TM乙BSA-NPs的藥代動(dòng)力學(xué)特性。結(jié)果：經(jīng)藥動(dòng)學(xué)參數(shù)計(jì)算，TMZ-Sol在體內(nèi)的代謝過程符合二室模型，TMZ-BSA-NPs的代謝過程符合單室模型。結(jié)論：經(jīng)藥動(dòng)學(xué)參數(shù)分析，TMZ-BSA-NPs的牛物利用度好于TM乙Sol,TMZ-B

2、SA-NPs能夠發(fā)揮更好的藥效并且減少不良反應(yīng)的發(fā)生?！娟P(guān)鍵詞】替莫哇胺；白蛋白；納米載體；血漿藥代動(dòng)力學(xué)【中圖分類號(hào)】R965【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A【文章編號(hào)】2095-1752（2016）35-0048-02替莫哇胺可有效透過血腦屏障，直達(dá)病灶，是公認(rèn)的治療效果最好的抗膠質(zhì)細(xì)胞瘤藥物⑴，現(xiàn)階段國內(nèi)的替莫卩坐胺藥物都是膠囊制劑，而手術(shù)患者常不適用固體藥物，因此有必要改用其他給藥方式。由于TMZ在水中溶解性差、水溶液穩(wěn)定性差，木硏究根據(jù)納米載體具有緩釋性、特別是能夠有效傳遞水難溶性藥物的特點(diǎn)，使用BSA制備TMZ-BSA-NPs,考察其藥代動(dòng)力學(xué)行為

3、，為其緩釋、減毒的特性提供實(shí)驗(yàn)依據(jù)。1?實(shí)驗(yàn)材料1.1儀器與試劑Agilentl200高效液相色譜儀；AgilentExtend-C18色譜柱（4.6mm×250mm,5μm）；替莫卩坐胺（純度>99%）；牛血清白蛋白（純度98%）；其他試劑均為分析純。1.2實(shí)驗(yàn)動(dòng)物SPF級(jí)雄性SD大鼠，體重300±30g（浙江中醫(yī)藥大學(xué)實(shí)驗(yàn)中心提供）。2方法2.1血藥濃度測(cè)定2.1.1樣品制備雄性大鼠12只，隨機(jī)分成各6只的兩組。對(duì)照組按8mg/kg劑量TMZ-Sol尾靜脈注射給藥，實(shí)驗(yàn)組按同樣劑量TMZ-NSA-NPs

4、給藥,給藥后5,lOmin和0.5?2.0h（每0.5h）,2.0h?4.0h（每lh）,4h?:L4h（每2h）股動(dòng)脈插管取血ImL,3500rpm/min離心20min,分離血漿200μL,加100?g/mL甲硝卩坐溶液25?L,酸化后置?20°C儲(chǔ)存?zhèn)溆谩?.1.2色譜條件取樣本200&mu兒置離心管中，用600μL乙酸乙酯提取兩次，渦流混合3min,3500r/min離心5min,取上層液于另一離心管中，40°CN2吹干，加100&mu兒流動(dòng)相（0.5%乙酸沖醇85：15）溶解殘?jiān)蠘?0?L,柱溫：25°C,檢測(cè)波長：3

5、29nmo2.1.3對(duì)照品儲(chǔ)備液精密稱取TMZ標(biāo)準(zhǔn)品lO.Omg,置50mL容量瓶中以0.5%冰乙酸溶解定容成TMZ標(biāo)準(zhǔn)儲(chǔ)備液，4°C貯存?zhèn)溆谩?.1.4專屬性考察選擇含內(nèi)標(biāo)、TMZ標(biāo)準(zhǔn)品、內(nèi)標(biāo)與TMZ標(biāo)準(zhǔn)品的大鼠空白血漿上樣測(cè)定考察方法專屬性。2.1.5血漿標(biāo)準(zhǔn)曲線將TMZ標(biāo)準(zhǔn)儲(chǔ)備液稀釋為50、20、10、2、1、0.5?g/mL后，吸取各濃度稀釋液50?L,40°CN2吹干，加200&mu兒空白血漿及25&mu兒內(nèi)標(biāo)，上樣后記錄峰面積，求標(biāo)準(zhǔn)曲線方程。2.1.6精密度與冋收率量取1、10、50?g/mLTMZ儲(chǔ)備液50?L,40°CN2吹干

6、，加200&mu兒酸化血漿上樣，Id測(cè)定5次計(jì)算日內(nèi)精密度，連續(xù)測(cè)定5d計(jì)算日間精密度；上樣測(cè)定TMZ儲(chǔ)備液，根據(jù)TMZ的測(cè)定濃度計(jì)算冋收率。2.2納米膠體溶液配制水相：稱取2.5gBSA,溶解于50mL蒸憾水，調(diào)pH到5.4并用TMZ飽和備用；油相:精密稱取150mgTMZ,200mgGTCC并加2mLCH2CI2；將水相加入油相,在750psi下循環(huán)10次，即得BSA納米膠體溶液。2.3藥動(dòng)學(xué)數(shù)據(jù)分析選擇DAS軟件2.1版進(jìn)行藥動(dòng)學(xué)參數(shù)計(jì)算。3?結(jié)果3.1血藥濃度測(cè)定結(jié)果實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組藥■時(shí)關(guān)系見圖1,藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)見表lo經(jīng)DAS程序計(jì)算

7、，對(duì)照組藥動(dòng)學(xué)過程符合二室模型，實(shí)驗(yàn)組符合一室模型。實(shí)驗(yàn)組Cmax小于對(duì)照組，Tmax>MRT（O&nfin;）、AUC（0-t）均大于對(duì)照組。3.1.1專屬性考察專屬性考察色譜圖見圖2。圖2專屬性色譜圖圖中可見內(nèi)標(biāo)甲硝畔的保留時(shí)間約在9min,TMZ的約在6min,圖2?3中甲硝哩和TMZ分離良好，說明在該色譜條件下方法專屬性強(qiáng)。3.1.2血漿標(biāo)準(zhǔn)曲線以濃度C為縱坐標(biāo)、TMZ/甲硝畔峰面積P為橫坐標(biāo)進(jìn)行線性冋歸，得冋歸方程P二0.054300.0036,表明C和P具有良好的線性關(guān)系。3.1.3精密度與回收率計(jì)算測(cè)定的日內(nèi)精密度（％）分別為7?

8、22、5?06、2?38,日間精密度（％）分別為8.16>7.22、3.47o回收率（％）分別為88.12±4.33>92.38&plu