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《自噬調(diào)節(jié)通路pi3k-akt-mtor及其在肝癌中的研究進展》由會員上傳分享，免費在線閱讀，更多相關(guān)內(nèi)容在學術(shù)論文-天天文庫。
1、自噬調(diào)節(jié)通路PI3K/Akt/mT0R及其在肝癌中的研究進展摘要：PI3K/Akt/mT0R信號傳導通路是哺乳動物細胞內(nèi)自噬非常重要的信號傳導通路之一，它通過影響其下游多種效應分子的活化狀態(tài)，發(fā)揮在細胞內(nèi)抑制凋亡、促進增殖的作用。最新研究表明PI3K/Akt/mT0R信號傳導通路與肝癌自噬發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，且PI3K/Akt/mT0R信號傳導通路在肝癌的治療中同樣發(fā)揮著重要的作用。因此抑制該信號通路己成為肝癌向治療的熱點。關(guān)鍵詞：PI3K/Akt/mT0R肝癌自噬【中圖分類號】R-0【文獻標識碼】B【文章編號11671-8801(2013)11-0076-02Autophagy即自體吞噬
2、，1962年起源于希臘，近年來對自噬的研究逐漸深入，已形成明確的定義：細胞自噬是一個廣泛存在于真核生物中在進化上高度保守的，并在細胞受到外界環(huán)境因素影響時，依賴溶酶體途徑對細胞內(nèi)部受損的細胞器、錯誤折疊的蛋白質(zhì)和侵入胞內(nèi)的病原體進行降解的生物學過程。近年來研究表明自噬與肝癌的發(fā)生、發(fā)展、化療、放療等密切相關(guān)。目前所發(fā)現(xiàn)的自噬調(diào)控通路主要包括III型PI3K-Beclinl信號轉(zhuǎn)導途徑和I型PI3K/AKt/mT0R通路等，本文就自噬的調(diào)控通路PI3K/Akt/mT0R與肝癌的發(fā)病機制及治療方面加以闡述。1自噬1.1自噬的形成及分子機制。自噬的形成是一個多步驟連續(xù)的動態(tài)過程，主要包括誘導、
3、自噬小體成核、膜的延伸、自噬小體形成和自噬與溶酶體融合等5個步驟［1］。自噬的起始由mATG13、FIP200和ULK1/2組成的ULK復合體誘導，此復合體受哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）的負性調(diào)節(jié)，當ULK復合體與mTOR結(jié)合時失活，自噬的誘導受到阻礙。FIP200和mATG13在ULK復合體中的主要作用是維持ULK1/2的穩(wěn)定并確保ULK1/2正確定位［2］。Vps34、Beclinl.pl50、ATG14組成的III型PI3K-Beclinl體誘導形成PI3P,介導自噬體的成核。自噬形成過程中孤立的膜的延伸需要泛素樣系統(tǒng)介導ATG12-ATG5和ATG8-PE復合體形成［3］。
4、自噬體膜的延伸過程中，病損或老化的細胞器或蛋白已漸漸被包圍，形成自噬小體。自噬根據(jù)地物不同包括三種形式：分子伴侶介導的自噬、微自噬及巨自噬，其中巨自噬即是廣義的自噬。1.2自噬的調(diào)控通路PI3K/Akt/mT0Ro自噬的過程受一些列復雜的信號分子的調(diào)控如PI3K/Akt/mTOR途徑、ClassIPI3K/PKB途徑、Gai3蛋白途徑。另外，NF-KB、PKA、casein激酶II、MAP激酶、calcium途徑也存在于自噬過程錯綜復雜的調(diào)控網(wǎng)絡中，本綜述主要闡述自噬的主要調(diào)控通路PI3K/Akt/mT0Ro該通路的刺激因素包括：缺血缺氧、各種細胞因子、環(huán)境變化所產(chǎn)生的壓力等，激活PI3
5、K/Akt/mT0R通路后自噬常表現(xiàn)為增強。1.2.lPI3K/Akt/mT0R信號通路的起始。信號通路的起始的起始部分主要為PI3K,包括3種不同的亞型，目前為止只發(fā)現(xiàn)I型和III型的PI3K參與了自噬的調(diào)節(jié)［4,5］。I型PI3K接受各種刺激因素后磷酸化了PI(4)P和PI(4,5)P2,它們繼而又激活Akt/PKB進而激活細胞內(nèi)一系列連鎖反應。PI3K/AKT/mT0R通路的失調(diào)已被廣泛證明參與了肝癌等多種惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展及治療［6］。在HT229結(jié)腸惡性腫瘤細胞的體外實驗中，PI3K被磷酸化后的產(chǎn)物PI(3,4)P2和PI(3,4,5)P3以及I型PI3Ks與IL213的活化，
6、在研究中被證實能夠抑制惡性腫瘤細胞的自噬流［4,5］oIII型PI3K-Beclinl信號轉(zhuǎn)導途徑，這條通路在溶酶體酶的形成過程中發(fā)揮了重要作用［7,8］,與I型PI3Ks不同的是，III型PI3Ks刺激了自噬的發(fā)生。3-甲基腺嚓吟(3-MA,—種III型PI3K的抑制劑)和反義的III型PI3K都可以下調(diào)自噬水平，而過度表達的III型PI3K或者加入PI(3)P可以誘發(fā)自噬⑸。1.2.2PI3K/Akt/mT0R信號通路的樞紐。AKT作為PI3K/AKT/mT0R信號通路的樞紐，是PI3K下游信號通路的一個蛋白質(zhì)，被PI3K激活后，與由PI3K磷酸化生成的PI(3,4,5)P3結(jié)合形成
7、復合物，定位于質(zhì)膜上。AKT在細胞的存活和增殖過程中起著關(guān)鍵的調(diào)控作用[9]。在哺乳動物細胞內(nèi)，AKT蛋白共有3種同源異構(gòu)體，分別是AKT1,AKT2和AKT3o大量的研究表明，雙敲除AKT1,AKT2會引起AKT的失活，導致細胞處于靜息狀態(tài)，或發(fā)育障礙，證明AKT與PI3K一樣，在細胞穩(wěn)態(tài)的維持和分化中起作重要作用[10]o活化的PI3K/Akt可以通過TSC1/2復合物進一步激活其下游分子mT0R[ll]o1.2.3PI3K/A
