手性藥物不對稱合成903

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1、-手性藥物及其不對稱合成[摘要]近年來不對稱合成法應(yīng)用在手性藥物及藥物中間體的制備中，使手性藥物得到了快速的發(fā)展，不少手性藥物及其中間體已經(jīng)實(shí)現(xiàn)了工業(yè)化生產(chǎn)。本文介紹了手性藥物及獲取手性藥物的方法，對不對稱合成法尤其是不對稱催化法在手性藥物工業(yè)制備中的應(yīng)用進(jìn)行了綜述。[關(guān)鍵詞]手性藥物；制備；不對稱合成；不對稱催化ChiralDrugsandAsymmetricSynthesisAbstract:Inrecentyears,sincetheasymmetricsynthesishasbeenusedinpr

2、eparationofthechiraldrugsandpharmaceuticalintermediates,therehasbeenfastdevelopmentinpreparationofchiraldrugs,someofwhichhasbeenalreadysynthesedinindustryscale.Whatischiraldrugsandthewaystoabtainthechiraldrugsareintroduced.Themethodsofasymmetricsynthesis,e

3、speciallyasymmetriccatalyticreactionusedinsynthesischiraldrugsarereviewed.Keywords:chiraldrugs,preparation,asymmetricsynthesis;asymmetriccatalyticsynthesis1引言2001年10月10日,瑞典皇家科學(xué)院決定將2001年度諾貝爾化學(xué)獎授予在催化不對稱反應(yīng)領(lǐng)域做出突出貢獻(xiàn)的3位科學(xué)家:威廉·諾爾斯，野依良治與巴里·夏普賴斯。他們利用手性催化劑大大提升了單一對映異

4、構(gòu)體的產(chǎn)率，為手性藥物的制備以及其他行業(yè)的發(fā)展都做出了突出的貢獻(xiàn)?！?】:2手性藥物手性藥物(chiral.---drug)是指其分子立體結(jié)構(gòu)和它的鏡像彼此不能夠重合的藥物分子，將互為鏡像關(guān)系而又不能重合的一對藥物結(jié)構(gòu)稱為對映體(enantiomer)。過去多數(shù)化學(xué)藥品是由等量的左旋(S型)和右旋(R型)兩種對映體組成的外消旋體，只含有單一對映體即光學(xué)純度較高的藥物，與外消旋藥物相比，具有療效好、副作用小等特點(diǎn)3獲取手性藥物的途徑一般可通過從天然物中提取，生物酶合成法和外消旋體拆分法獲取手性藥物，近年來，隨

5、著合成方法的發(fā)展和先進(jìn)分析技術(shù)的出現(xiàn)，越來越多的手性化合物可通過化學(xué)合成方法得到，不對稱合成已成為獲取手性物質(zhì)的重要手段，也成為最有希望、最具活力的研究領(lǐng)域。4不對稱合成Morrison和Mosherl將不對稱合成定義為：“一個反應(yīng)，其中底物分子整體中的非手性單元由反應(yīng)劑以不等量生成立體異構(gòu)產(chǎn)物的途徑轉(zhuǎn)化為手性單元。也就是說，不對稱合成是這樣一個過程，它將潛手性單元轉(zhuǎn)化為手性單元，使得產(chǎn)生不等量的立體異構(gòu)產(chǎn)物”。不對稱合成是獲取手性藥物最直接的方法。不對稱合成包括從手性分子出發(fā)來合成目標(biāo)手性產(chǎn)物或在手性底物

6、的作用下將潛手性化合物轉(zhuǎn)變?yōu)楹粋€或多個手性中心的化合物，手性底物可以作為試劑、催化劑及助劑在不對稱合成中使用，因而，手性合成可分為：手性源合成、手性助劑法、手性試劑法及不對稱催化法。4.1手性源合成在手性源合成中，所有的合成轉(zhuǎn)變都必須是高度立體選擇性的，通過這些反應(yīng)最終將手性源分子轉(zhuǎn)變成目標(biāo)手性分子。碳水化合物、有機(jī)酸（如酒石酸、乳酸等）、氨基酸、萜類化合及生物堿是非常有用的手性合成起始原料，并可用于復(fù)雜分子的全合成中。如：美國Scripps研究所的Wong等[3]報道了利用阿拉伯糖來合成L-N-乙酰神經(jīng)

7、氨酸和利用半乳糖來合成唾液酸的極其巧妙的方法,堪稱有機(jī)合成當(dāng)中一個巧妙的藝術(shù)(圖式1)..---4.2手性助劑法手性助劑法利用手性輔助劑和底物作用生成手性中間體，經(jīng)不對稱反應(yīng)后得到新的反應(yīng)中間體，回收手性劑后得到目標(biāo)手性分子。以酮類化合物為原料，利用手性助劑——酒石酸酯制備藥物（S）—荼普生是工業(yè)生產(chǎn)的一個實(shí)例【4】?？s酮的取代反應(yīng)主要生成非對映異構(gòu)體RRS，經(jīng)重排和水解生成（S）—萘普生。.---4.3手性試劑法.---此方法是用手性試劑和前手性化合物作用生成新的手性化合物，例如手性硼烷基化試劑的應(yīng)用。地

8、諾帕明(Denopamine,13)、異丙基腎上腺素(Isoproterenol,14)、沙美特羅(Salmeterol,15)、福莫特羅(Formoterol,16)等β腎上腺素受體激動劑R型異構(gòu)體的合成方法,其關(guān)鍵步驟是采用R型的手性噁唑硼烷19,20或21催化2-鹵代-取代苯乙酮(17)與BH3·THF的立體選擇性還原反應(yīng),得到(R)-2-鹵代-1-取代苯基乙醇(18).18再經(jīng)后續(xù)反應(yīng)可分別制得(R)-地