手性,手性藥物及手性合成

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1、實(shí)用標(biāo)準(zhǔn)文案手性，手性藥物及手性合成胡文浩，周靜（華東師范大學(xué)化學(xué)系，上海200062）摘要:手性是自然界的屬性，也是人類賴以生存的本質(zhì)屬性之一，在生命過程中發(fā)生的各種生化反應(yīng)過程均與手性的識(shí)別和變化有關(guān)，從而聯(lián)系到藥物的手性，由于手性藥物的對(duì)映異構(gòu)體的藥效也有差別，導(dǎo)致在藥物合成過程中不對(duì)稱合成成為重中之重。以烏苯美司為例，介紹了原料手性誘導(dǎo)合成和不對(duì)稱催化合成方法，提出了不對(duì)稱多組分反應(yīng)在烏苯美司合成中的新應(yīng)用。關(guān)鍵詞：手性，手性藥物，手性合成，不對(duì)稱催化，烏苯美司文章編號(hào)：1005－6629(2009)05

2、－0001－03中圖分類號(hào)：G633.8文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：B手性是自然界的屬性。手性（英文名為chirality,源自希臘文cheir）是用來表達(dá)化合物分子結(jié)構(gòu)不對(duì)稱性的術(shù)語(yǔ)。人的手是不對(duì)稱的，左手和右手相互不能疊合，彼此是實(shí)物和鏡像的關(guān)系，這種關(guān)系在化學(xué)中稱為“對(duì)映關(guān)系”，具有對(duì)映關(guān)系的兩個(gè)物體互為“對(duì)映體”?；衔锏氖中耘c其空間結(jié)構(gòu)有關(guān)，因?yàn)榛衔锓肿又械脑拥呐帕惺侨S的。例如，圖1中表示乳酸分子的結(jié)構(gòu)式1a和1b，雖然連接在中心碳原子上的4個(gè)基團(tuán)，即H,COOH,OH和CH3都一樣，但它們卻是不同的化合物。它們

3、之間的關(guān)系如同右手和左手之間的關(guān)系一樣，互為對(duì)映體[1]。手性是人類賴以生存的自然界的本質(zhì)屬性之一。生命現(xiàn)象中的化學(xué)過程都是在高度不對(duì)稱的環(huán)境中進(jìn)行的。構(gòu)成機(jī)體的物質(zhì)大多具有一定空間構(gòu)型，如組成蛋白質(zhì)和酶的氨基酸為L(zhǎng)-構(gòu)型，糖為D-構(gòu)型，DNA的螺旋結(jié)構(gòu)為右旋。在機(jī)體的代謝和調(diào)控過程中所涉及的物質(zhì)（如酶和細(xì)胞表面的受體）一般也都具有手性，在生命過程中發(fā)生的各種生物-化學(xué)反應(yīng)過程均與手性的識(shí)別和變化有關(guān)[2]。由自然界的手性屬性聯(lián)系到化合物的手性，也就產(chǎn)生了藥物的手性問題。手性藥物是指藥物的分子結(jié)構(gòu)中存在手性因素，

4、而且由具有藥理活性的手性化合物組成的藥物，其中只含有效對(duì)映體或者以有效的對(duì)映體為主。藥物的藥理作用是通過與體內(nèi)的大分子之間嚴(yán)格的手性識(shí)別和匹配而實(shí)現(xiàn)的[1]。在許多情況下，化合物的一對(duì)對(duì)映異構(gòu)體在生物體內(nèi)的藥理活性、代謝過程、代謝速率及毒性等存在顯著的差異。另外在吸收、分布和排泄等方面也存在差異，還有對(duì)映體的相互轉(zhuǎn)化等一系列復(fù)雜的問題。但按藥效方面的簡(jiǎn)單劃分，可能存在三種不同的情況：1、只有一種對(duì)映體具有所要求的藥理活性，而另一種對(duì)映體沒有藥理作用，如治療帕金森病的L-多巴（L-dopa，圖2中a），其對(duì)映異構(gòu)體

5、對(duì)帕金森病無治療效果，而且不能被體內(nèi)酶代謝，右旋體聚積在體內(nèi)可能對(duì)人體健康造成影響；2、一對(duì)對(duì)映異構(gòu)體中的兩個(gè)化合物都有等同的或近乎等同的藥理活性，如蓋替沙星（gatifloxacin，圖2中b），其左旋體和右旋體的活性差別不大；3、兩種對(duì)映體具有完全不同的藥理活性，如鎮(zhèn)靜藥沙利度胺（thalidomide,又名反應(yīng)停，圖2中c），(R)-對(duì)映體具有緩解妊娠反應(yīng)作用，(S)-對(duì)映體是一種強(qiáng)力致畸劑[1,2]。因此，1992年3月FDA發(fā)布了手性藥物的指導(dǎo)原則，明確要求一個(gè)含手性因素的化學(xué)藥物，必須說明其兩個(gè)對(duì)映體

6、在體內(nèi)的不同生理活性，藥理作用，代謝過程和藥物動(dòng)力學(xué)情況以考慮單一對(duì)映體供藥的問題[2]精彩文檔實(shí)用標(biāo)準(zhǔn)文案。目前，手性藥物受到世界各國(guó)的關(guān)注和重視，手性藥物的合成也成為目前各國(guó)研究的一項(xiàng)迫切的任務(wù)。自19世紀(jì)Fischer進(jìn)行了氫氰酸和糖的反應(yīng)[3]，得到了不同比例的氰羥化物異構(gòu)體，開創(chuàng)了不對(duì)稱反應(yīng)的研究領(lǐng)域以來，至今已有100多年的歷史，不對(duì)稱反應(yīng)的發(fā)展歷程經(jīng)歷了四個(gè)階段[2]：1.手性源的不對(duì)稱反應(yīng)（chiralpool）：S*→T*手性源S*經(jīng)不對(duì)稱反應(yīng)進(jìn)入了新的手性化合物T*中2.手性助劑的不對(duì)稱反應(yīng)（

7、chiralauxiliary）：藉助于手性助劑S*與反應(yīng)底物A作用成為手性中間體AS*，經(jīng)不對(duì)稱反應(yīng)得到的新的反應(yīng)中間體S*T*，回收S*后，得到新的手性產(chǎn)物T*。3.手性試劑的不對(duì)稱反應(yīng)（chiralreagent）：4.不對(duì)稱催化反應(yīng)（chiralcatalysis）：在底物A進(jìn)行不對(duì)稱反應(yīng)時(shí)加入少量的手性催化劑cat*，是它與反應(yīng)底物和試劑形成高反應(yīng)活性的中間體，催化劑作為手性模板控制反應(yīng)物的對(duì)映面，經(jīng)不對(duì)稱反應(yīng)得到新的手性產(chǎn)物T*，而cat*在反應(yīng)中循環(huán)使用，達(dá)到手性增值或手性發(fā)大效應(yīng)。由于不對(duì)稱催化反

8、應(yīng)是催化量的反應(yīng)，對(duì)于產(chǎn)生大量手性化合物來講是最經(jīng)濟(jì)和實(shí)用的技術(shù)，因此不對(duì)稱催化反應(yīng)是目前藥物合成中研究和應(yīng)用最廣泛的合成方法。下面以抗腫瘤藥物烏苯美司（Bestatin）為例，介紹手性藥物及其合成方法。烏苯美司（結(jié)構(gòu)式如圖3所示）是一種新型的抗腫瘤藥物，能干擾腫瘤細(xì)胞的代謝，抑制腫瘤細(xì)胞增生，使腫瘤細(xì)胞凋亡，并激活人體細(xì)胞免疫功能，刺激細(xì)胞因子的生成和分泌，促進(jìn)抗腫瘤效