手性藥物的合成綜述

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1、手性合成的綜述姓名：學(xué)號：專業(yè)：院系：14目錄手性合成的概念與簡介................................（2）手性藥物的合成的發(fā)展歷程...........................（3）手性合成的方法......................................（5）幾種手性藥物合成方法的比較..........................（7）化學(xué)—酶合成法合成手性藥物的實例....................（7）手性藥物的研究現(xiàn)狀和展望.........................

2、..（10）參考資料...........................................（13）14手性藥物的概念與簡介手性（英文名為chirality,源自希臘文cheir）是用來表達化合物分子結(jié)構(gòu)不對稱性的術(shù)語。人的手是不對稱的，左手和右手相互不能疊合，彼此是實物和鏡像的關(guān)系，這種關(guān)系在化學(xué)中稱為“對映關(guān)系”，具有對映關(guān)系的兩個物體互為“對映體”?；衔锏氖中耘c其空間結(jié)構(gòu)有關(guān)，因為化合物分子中的原子的排列是三維的。例如，圖1中表示乳酸分子的結(jié)構(gòu)式1a和1b，雖然連接在中心碳原子上的4個基團，即H,COOH,OH和CH3都一樣

3、，但它們卻是不同的化合物。它們之間的關(guān)系如同右手和左手之間的關(guān)系一樣，互為對映體。手性是人類賴以生存的自然界的本質(zhì)屬性之一。生命現(xiàn)象中的化學(xué)過程都是在高度不對稱的環(huán)境中進行的。構(gòu)成機體的物質(zhì)大多具有一定空間構(gòu)型，如組成蛋白質(zhì)和酶的氨基酸為L-構(gòu)型，糖為D-構(gòu)型，DNA的螺旋結(jié)構(gòu)為右旋。在機體的代謝和調(diào)控過程中所涉及的物質(zhì)（如酶和細胞表面的受體）一般也都具有手性，在生命過程中發(fā)生的各種生物-化學(xué)反應(yīng)過程均與手性的識別和變化有關(guān)。由自然界的手性屬性聯(lián)系到化合物的手性，也就產(chǎn)生了藥物的手性問題。手性藥物是指藥物的分子結(jié)構(gòu)中存在手性因素，而且由具有藥理活

4、性的手性化合物組成的藥物，其中只含有效對映體或者以有效的對映體為主。這些對映異構(gòu)體的理化性質(zhì)基本相似，僅僅是旋光性有所差別，分別被命名為R-型（右旋）或S-型（左旋）、外消旋。藥物的藥理作用是通過與體內(nèi)的大分子之間嚴格的手性識別和匹配而實現(xiàn)的。14手性制藥是醫(yī)藥行業(yè)的前沿領(lǐng)域，2001年諾貝爾化學(xué)獎就授予分子手性催化的主要貢獻者。自然界里有很多手性化合物，這些手性化合物具有兩個對映異構(gòu)體。對映異構(gòu)體很像人的左右手，它們看起來非常相似，但是不完全相同。當(dāng)一個手性化合物進入生命體時，它的兩個對映異構(gòu)體通常會表現(xiàn)出不同的生物活性。對于手性藥物，一個異構(gòu)

5、體可能是有效的，而另一個異構(gòu)體可能是無效甚至是有害的。手性制藥就是利用化合物的這種原理，開發(fā)出藥效高、副作用小的藥物。在臨床治療方面，服用對映體純的手性藥物不僅可以排除由于無效(不良)對映體所引起的毒副作用，還能減少藥劑量和人體對無效對映體的代謝負擔(dān)，對藥物動力學(xué)及劑量有更好的控制，提高藥物的專一性。因而具有十分廣闊的市場前景和巨大的經(jīng)濟價值。目前世界上使用的藥物總數(shù)約為1900種手性藥物占50%以上，在臨床常用的200種藥物中，手性藥物多達114種。全球2001年以單一光學(xué)異構(gòu)體形式出售的市場額達到1472億美元，相比于2000年的1330億美

6、元增長了10%以上。預(yù)計手性藥物到2010年銷售額將達到2000億美元。在許多情況下，化合物的一對對映異構(gòu)體在生物體內(nèi)的藥理活性、代謝過程、代謝速率及毒性等存在顯著的差異。另外在吸收、分布和排泄等方面也存在差異，還有對映體的相互轉(zhuǎn)化等一系列復(fù)雜的問題。但按藥效方面的簡單劃分，可能存在三種不同的情況：1、只有一種對映體具有所要求的藥理活性，而另一種對映體沒有藥理作用，如治療帕金森病的L-多巴（圖2中a），其對映異構(gòu)體對帕金森病無治療效果，而且不能被體內(nèi)酶代謝，右旋體聚積在體內(nèi)可能對人體健康造成影響；2、一對對映異構(gòu)體中的兩個化合物都有等同的或近乎等

7、同的藥理活性，如蓋替沙星（圖2中b），其左旋體和右旋體的活性差別不大；3、兩種對映體具有完全不同的藥理活性，如鎮(zhèn)靜藥沙利度胺（又名反應(yīng)停，圖2中c），(R)-對映體具有緩解妊娠反應(yīng)作用，(S)-對映體是一種強力致畸劑[1,2]。因此，1992年3月FDA發(fā)布了手性藥物的指導(dǎo)原則，明確要求一個含手性因素的化學(xué)藥物，必須說明其兩個對映體在體內(nèi)的不同生理活性，藥理作用，代謝過程和藥物動力學(xué)情況以考慮單一對映體供藥的問題。目前，手性藥物受到世界各國的關(guān)注和重視，手性藥物的合成也成為目前各國研究的一項迫切的任務(wù)。手性藥物的合成的發(fā)展歷程自19世紀(jì)Fisch

8、er進行了氫氰酸和糖的反應(yīng)[3]，得到了不同比例的氰羥化物異構(gòu)體，開創(chuàng)了不對稱反應(yīng)的研究領(lǐng)域以來，至今已有100多年的歷史，不對稱反應(yīng)的