《手性藥物合成》PPT課件

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1、第8章手性藥物合成本章內(nèi)容8.1手性概念8.2手性藥物的特性8.3手性合成的方法8.4生物催化與手性合成28.1手性概念3手性（chirality）是三維物體的基本特性。如果一個(gè)物體不能與其鏡像重合，該物體就稱為手性物體，這兩種互成鏡像的形態(tài)被稱為對(duì)映體。手性分子(chiralmolecules)的立體構(gòu)型即為對(duì)映體結(jié)構(gòu)。手性是自然界的本質(zhì)屬性之一，分子手性識(shí)別在研究生命活動(dòng)和生命物質(zhì)產(chǎn)生中都起著極為重要的作用。手性概念4手性種類中心手性有機(jī)分子中的碳(或其他)原子如果連有四個(gè)不同的原子（或基團(tuán)），由于具有不同的空間排列形式，存在一對(duì)立體異構(gòu)體，稱為鏡像異構(gòu)體。就象

2、左手和右手一樣，看起來(lái)相似，但不能重疊，也稱為有機(jī)分子的手性。軸手性對(duì)于四個(gè)基團(tuán)圍繞一根軸排列在平面之外的體系，當(dāng)每對(duì)基團(tuán)不同時(shí)，有可能是不對(duì)稱的，這樣的體系稱之為軸手性體系。平面手性當(dāng)分子的對(duì)稱平面由于存在某些基團(tuán)而受到破壞時(shí)，該分子就會(huì)有一個(gè)手性面存在，從而能產(chǎn)生對(duì)映體。螺旋手性螺旋性是手性的一個(gè)特例，其分子的形狀就像螺桿或盤旋扶梯，按照螺旋的方向?qū)?gòu)型指定為M和P。從上向下是順時(shí)針?lè)较蚨ㄎ籔，逆時(shí)針為M。5歷史早在一百多年前，巴斯德(Pasteur)發(fā)現(xiàn)分子不對(duì)稱現(xiàn)象。1848年，他借助放大鏡、用鑷子從外消旋酒石酸鈉銨鹽晶體混合物中分離出(+)-和(-)酒石酸

3、鈉銨鹽兩種晶體，隨后的分析測(cè)試表明它們的旋光性相反。1858年，他又研究發(fā)現(xiàn)外消旋酒石酸銨在微生物酵母或灰綠青霉生物轉(zhuǎn)化下，天然右旋光性(+)-酒石酸銨鹽會(huì)逐漸被分解代謝，而非天然的(-)酒石酸銨鹽被積累而純化，該過(guò)程被稱為不對(duì)稱分解作用。6命名直接以旋光性命名“d”或“+”表示右旋；“l(fā)”或“-”表右旋Fisher命名以D-型甘油醛為對(duì)照命名為“D”反之為“L”型Cahn-Ingold-Prelog命名以不對(duì)稱原子上的基團(tuán)順序?yàn)橐罁?jù)，基團(tuán)由大到小順時(shí)針為“R”，逆時(shí)針為“S”78.2手性藥物的特性8含手性因素的藥物稱為手性藥物(chiraldrugs)。其中只含有

4、效對(duì)應(yīng)體或者以含有效的對(duì)映體為主。藥物分子中有一個(gè)手性中心，一般就有一對(duì)對(duì)映體，有n個(gè)手性中心將產(chǎn)生2n個(gè)立體異構(gòu)體，其中有2n-1對(duì)的對(duì)映異構(gòu)體。手性藥物9只有一種對(duì)映體有活性而另一種無(wú)顯著的藥理作用如：支氣管擴(kuò)張藥沙丁胺醇(Albuterol)和特布他林(Terbutaline)R-型比S-強(qiáng)80-200倍兩個(gè)對(duì)映體具有等同或相近量的同一藥理活性如：蓋替沙星(Gatifloxacin)兩個(gè)對(duì)映體具有完全不同的生理活性如：丙氧吩(propoxyphene)d-鎮(zhèn)痛劑，l-止咳劑噻嗎心安(Timolol)S-b阻斷劑，R-治療青光眼對(duì)映體藥物生理活性的相互關(guān)系10一

5、個(gè)對(duì)映體有活性，另一個(gè)有毒副作用如：肽胺哌啶酮(Thalidomide)R-鎮(zhèn)靜止吐，S-至畸兩對(duì)映體具有相近的活性，但從全局平衡仍宜選用單一異構(gòu)體如：奧美拉唑(Omeprazole)治療胃潰瘍，兩種活性相仿，但消旋體個(gè)體差異較多，S-型差異小且治療指數(shù)高一個(gè)有活性另一個(gè)無(wú)活性且發(fā)生拮抗11對(duì)映體具有不同生理活性的原因最本質(zhì)的原因是生物系統(tǒng)的不對(duì)稱性決定的。由于自然界L-型的氨基酸，D-型的碳水化合物構(gòu)成了蛋白質(zhì)、糖脂、多核苷酸等不對(duì)稱的生物大分子，進(jìn)而手性的生命環(huán)境；內(nèi)源性物質(zhì)(神經(jīng)遞質(zhì)、激素、抗原、抗體等)和外源性物質(zhì)(藥物、毒物)與生物大分子(受體、酶)相互結(jié)

6、合，從而引起一系列的識(shí)別、換能、放大…最終產(chǎn)生生物化學(xué)效應(yīng)；藥代動(dòng)力學(xué)過(guò)程如吸收、分別、代謝和排泄的立體選擇性是藥物立體異構(gòu)體與生物大分子之間交互作用的結(jié)果。12三點(diǎn)契合模型假定藥物與受體之間特異性結(jié)合至少要有3個(gè)功能基團(tuán)與受體表面的3個(gè)相應(yīng)位點(diǎn)結(jié)合，該對(duì)映體產(chǎn)生高活性；另一對(duì)應(yīng)體只有2點(diǎn)結(jié)合，則該對(duì)映體活性低下或無(wú)活性(Easson和Sledman)13手性藥物發(fā)展背景近幾十年來(lái)在醫(yī)藥治療、農(nóng)藥施用和環(huán)境污染上相繼發(fā)生了許多嚴(yán)重的事故，都與光學(xué)異構(gòu)體雜質(zhì)有關(guān)，才引起了異構(gòu)體雜質(zhì)的嚴(yán)重危害性的注意。20世紀(jì)60年代，歐洲發(fā)生的“反應(yīng)停”事件是典型的例子，它是一種抗妊

7、娠反應(yīng)的鎮(zhèn)靜藥酞胺哌啶酮(沙利度胺，thalidomide，商品名反應(yīng)停)，以消旋體在市場(chǎng)上出售，妊娠婦女用藥后，發(fā)生了數(shù)千例短肢畸胎。證明是(S)-對(duì)映體異構(gòu)體(S)-酞胺哌啶酮，在體內(nèi)代謝后能致畸。隨著對(duì)手性藥物對(duì)映體間的生物活性差異深入認(rèn)識(shí)，逐漸意識(shí)到發(fā)展研制單一對(duì)映體藥物的迫切重要性。專利申請(qǐng)和注冊(cè)登記等都已開始作出相應(yīng)的法律規(guī)定。1992年，美國(guó)FDA對(duì)具有手性分子的藥物提出了指導(dǎo)原則。要求所有在美國(guó)上市的消旋體類新藥，生產(chǎn)者均需提供報(bào)告,說(shuō)明藥物中所含的對(duì)映體各自的藥理作用、毒性和臨床效果。歐共體國(guó)家及日本、加拿大等國(guó)隨后也制定了類似的法規(guī)。14醫(yī)藥